文章來源：中華神經(jīng)科雜志, 2022,55(7) : 755-764
作者：嚴(yán)偉倩 王春喻
摘要
帕金森病是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，藥物治療是帕金森病最主要的治療手段。左旋多巴是治療帕金森病的標(biāo)準(zhǔn)療法，是帕金森病藥物治療中最有效的對癥治療藥物。帕金森病患者的臨床特征、病程以及藥物治療反應(yīng)存在顯著的個(gè)體化差異，不僅與疾病的進(jìn)程和環(huán)境因素相關(guān)，遺傳因素也發(fā)揮了相當(dāng)大的作用。藥物基因組學(xué)是根據(jù)患者的遺傳學(xué)基礎(chǔ)或其他分子機(jī)制的診斷來預(yù)測患者對藥物治療的反應(yīng)，從而給患者提供最佳的治療方案，包括給藥時(shí)間、給藥劑量以及藥物選擇。藥物基因組學(xué)解釋了藥物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)中60%~90%的變異性。藥物基因組學(xué)的主要決定因素包括致病基因、機(jī)制基因、代謝基因、轉(zhuǎn)運(yùn)體基因和基因多效性。文中將總結(jié)多巴胺信號通路編碼基因多態(tài)性對藥物反應(yīng)的影響及遺傳多態(tài)性對多巴胺能藥物治療相關(guān)的并發(fā)癥和預(yù)后的影響。
帕金森病（Parkinson′s disease）是一種以運(yùn)動(dòng)障礙為主的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其運(yùn)動(dòng)癥狀主要表現(xiàn)為震顫、肌強(qiáng)直、動(dòng)作遲緩和姿勢平衡障礙。帕金森病的非運(yùn)動(dòng)癥狀近年來逐漸得到重視，主要包括睡眠障礙、感覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙和精神及認(rèn)知障礙。其主要病理改變表現(xiàn)為多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性退變和路易小體的形成，生化改變表現(xiàn)為紋狀體區(qū)多巴胺遞質(zhì)降低、多巴胺與乙酰膽堿遞質(zhì)失平衡［1］。帕金森病在65歲以上的老年人中發(fā)病率為1%~3%，并且發(fā)病率隨年齡增長而增高；帕金森病患者的藥物治療管理非常重要，在老齡化的國家尤為突出［2］。帕金森病治療方法和手段包括藥物治療、手術(shù)治療、肉毒毒素治療、運(yùn)動(dòng)療法、心理干預(yù)、照料護(hù)理等。藥物治療作為首選，是整個(gè)治療過程中的主要治療手段。左旋多巴是治療帕金森病的標(biāo)準(zhǔn)療法（多巴絲肼、卡比雙多巴），其他的抗帕金森病藥物包括多巴胺受體激動(dòng)劑（普拉克索、羅匹尼羅、吡貝地爾、羅替高汀和阿撲嗎啡）、單胺氧化酶B型抑制劑（司來吉蘭、雷沙吉蘭、沙芬酰胺和唑尼沙胺）、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（恩他卡朋、托卡朋和奧匹卡朋）、抗膽堿能藥（苯海索）和抗谷氨酸能藥物（金剛烷胺）［1］。然而帕金森病的藥物治療并不能阻止疾病進(jìn)展，大多數(shù)治療集中在替代或增強(qiáng)多巴胺的可用性上。
雖然左旋多巴治療可改善患者的運(yùn)動(dòng)癥狀，但并非所有患者都能達(dá)到滿意的治療效果，許多患者在長期使用左旋多巴后會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥（癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥）。同時(shí)，多巴胺受體激動(dòng)劑可導(dǎo)致精神癥狀、視覺幻覺、白天過度嗜睡、強(qiáng)迫行為和沖動(dòng)控制障礙等癥狀，而兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑可誘發(fā)肝毒性［3］。藥物反應(yīng)的變異性呈現(xiàn)多因素特征，取決于臨床、環(huán)境和遺傳因素。在過去幾十年中，隨著對人類基因組個(gè)體間變異性的認(rèn)識不斷增加，遺傳學(xué)和藥物基因組學(xué)在個(gè)體化治療的研究和開發(fā)中發(fā)揮了核心作用，個(gè)體化治療的目的是減少藥物不良反應(yīng)，提高藥物療效。個(gè)體化治療是基于藥物基因組學(xué)指導(dǎo)的醫(yī)療服務(wù)，其最主要的目的是能確定一套完整的遺傳背景數(shù)據(jù)，幫助臨床醫(yī)生迅速確定最適藥物、藥物劑量和給藥時(shí)間，從而達(dá)到最好的治療效果并減少長期服用多巴胺能藥物導(dǎo)致的并發(fā)癥［4］。文中將總結(jié)多巴胺信號通路編碼基因多態(tài)性對藥物反應(yīng)的影響，及基因遺傳多態(tài)性對多巴胺能藥物治療相關(guān)的并發(fā)癥和預(yù)后的影響。文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫為PubMed，檢索詞包括“Parkinson′s disease”“Pharmacogenomics”“personalized”，檢索年限未限制，優(yōu)先閱讀5年以內(nèi)的文獻(xiàn)。
一、多巴胺信號通路編碼基因多態(tài)性對藥物反應(yīng)的影響
（一）多巴胺受體相關(guān)基因
多巴胺受體調(diào)節(jié)兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的所有生理功能，從隨意運(yùn)動(dòng)到激素調(diào)節(jié)和高血壓。這些受體參與了多巴胺和它的拮抗劑在神經(jīng)元突觸前和突觸后的作用。多巴胺受體由5個(gè)基因［多巴胺受體D1（dopamine receptor D1，DRD1）、多巴胺受體D2（dopamine receptor D2，DRD2）、多巴胺受體D3（dopamine receptor D3，DRD3）、多巴胺受體D4（dopamine receptor D4，DRD4）和多巴胺受體D5（dopamine receptor D5，DRD5）基因］編碼，是帕金森病藥物基因組學(xué)的主要研究基因。多巴胺受體基因的遺傳變異是決定多巴胺能藥物產(chǎn)生不同藥物效應(yīng)的重要因素。關(guān)于多巴胺受體基因的多態(tài)性與帕金森病患病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系已有大量的研究，但對其與多巴胺能藥物的療效之間的相關(guān)性研究很少。
DRD2基因位于11q22-q23，其編碼的蛋白是帕金森病患者對外源性左旋多巴產(chǎn)生多巴胺能效應(yīng)的主要受體。在遺傳關(guān)聯(lián)研究中DRD2基因TaqIA（rs1800497）是研究最廣泛的多態(tài)位點(diǎn)。它位于錨蛋白重復(fù)和激酶域1（ankyrin repeat and kinase domain containing 1，ANKK1）基因的編碼區(qū)，緊鄰DRD2基因［5］。TaqIA多態(tài)性與紋狀體多巴胺DRD2基因密度相關(guān)，攜帶至少1個(gè)能降低DRD2密度的A1等位基因，從而減少腦內(nèi)多巴胺能活性［6］。
DRD3基因位于3q13.3染色體，帶有大量單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphisms，SNPs），其中DRD3 Ser9Gly（rs6280）是DRD3基因關(guān)聯(lián)研究中最熱門的多態(tài)位點(diǎn)。該DRD3 Ser9Gly位點(diǎn)在9號密碼子絲氨酸（Ser）變?yōu)楦拾彼幔℅ly），Gly等位基因攜帶者對內(nèi)源性多巴胺的親和力比Ser等位基因攜帶者高達(dá)4~5倍，因此對多巴胺能的藥物反應(yīng)更好［7］。但是，有研究報(bào)道攜帶Ser/Ser基因型的患者對多巴胺激動(dòng)劑的藥物反應(yīng)更好［8］。
（二）多巴胺代謝相關(guān)基因
1.兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）：COMT基因位于染色體22q11.2，是帕金森病藥物遺傳基因組學(xué)研究中最熱門的基因之一。COMT是將兒茶酚胺O-甲基化的酶，在外周降解左旋多巴為3-O-甲基多巴（3-O-methylevodopa，3-OMD）。在人體組織中COMT的活性水平與基因多態(tài)性相關(guān)［9］。COMT基因型頻率在不同種群之間不同，在高加索人群中，約25%是純合的低活性基因型，然而僅10%的亞洲人群是純合的低活性基因型［10］。
在人紅細(xì)胞中，COMT酶的活性有高達(dá)3~4倍差異［11］。Met等位基因使COMT酶活性降低從而增加突觸內(nèi)的多巴胺水平，通過突觸傳遞，增加了神經(jīng)元突觸后膜的多巴胺刺激。因此，類似于COMT抑制劑，COMT基因型也可以影響左旋多巴的治療效果，低活性的COMT基因型攜帶者表現(xiàn)出對多左旋多巴較好的治療反應(yīng)，而對CMOT抑制劑的治療效果較差。
目前已有許多關(guān)于COMT基因多態(tài)性與帕金森病患者對左旋多巴藥物療效的研究報(bào)道，但不同研究團(tuán)隊(duì)的結(jié)果卻不一致。Bialecka等［12］報(bào)道功能性COMT基因單倍型（低<中<高）與平均左旋多巴劑量增加有關(guān)，所以高活性單倍型攜帶者的用藥劑量比非攜帶者的用藥劑量顯著增高。然而，其他團(tuán)隊(duì)研究結(jié)果卻顯示攜帶不同COMT基因型的帕金森病患者的左旋多巴用藥劑量并沒有顯著差異［13, 14］。
關(guān)于COMT基因型與COMT抑制劑臨床治療效果之間的關(guān)系也有研究報(bào)道。Corvol等［15］發(fā)現(xiàn)COMT Val/Val基因型能增加帕金森病患者服用恩他卡朋后的“開期”時(shí)間，帕金森病患者的COMT（HH）基因型增強(qiáng)了恩他卡朋對左旋多巴藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)的影響。然而，其他研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)COMT抑制劑的療效和不良反應(yīng)與COMT基因多態(tài)性并無顯著相關(guān)性。Lee等［16］評估了65例伴有劑末惡化的帕金森病患者經(jīng)過2個(gè)月恩他卡朋治療后的情況，發(fā)現(xiàn)攜帶不同COMT基因型的患者統(tǒng)一帕金森病評定量表（Unified Parkinson′s Disease Rating Scale，UPDRS）評分改善情況與“開期”時(shí)間延長情況并無顯著差異，經(jīng)過恩他卡朋治療后，攜帶Val/Val基因型和Val/Met基因型的患者的左旋多巴用藥劑量減少，但Met/Met攜帶者用藥劑量無顯著改變。Chong等［17］給予24例帕金森病患者6個(gè)月恩他卡朋的治療，并未發(fā)現(xiàn)UPDRS評分的改善和左旋多巴攝入劑量與基因型之間的關(guān)系。
2.單胺氧化酶B（monoamine oxidase-B，MAOB）抑制劑：MAOB是主要的神經(jīng)遞質(zhì)代謝酶之一，其底物包括多巴胺等。MAOB主要存在于腦組織中，尤其富集于基底節(jié)等部位。編碼MAOB基因位于X染色體（Xp11.4-p11.23）上［18］。MAOB抑制劑能減緩紋狀體多巴胺的降解，MAOB抑制劑是帕金森病治療的基本藥物。MAOB的活性水平變化較大，在血小板中可產(chǎn)生高達(dá)30倍的差異，在正常人的腦組織中也可以產(chǎn)生高達(dá)6倍的差異［19］。因此，MAOB基因型可以影響帕金森病患者對MAOB抑制劑治療的反應(yīng)，高活性的MAOB基因型攜帶者對MAOB抑制劑治療具有更好的效果。
位于MAOB基因13號內(nèi)含子的多態(tài)位點(diǎn)A644G（rs1799836）與MAOB活性相關(guān)，但具體哪種等位基因型具有較高酶活性尚無定論［20］。Balciuniene等［19］發(fā)現(xiàn)A等位基因與腦組織內(nèi)MAOB酶活性增高相關(guān)，然而Garpenstrand等［21］和Costa-Mallen等［22］認(rèn)為G等位基因與血小板和培養(yǎng)細(xì)胞中的MAOB活性相關(guān)。Pivac等［23］認(rèn)為MAOB基因多態(tài)性對血小板內(nèi)MAOB酶活性的調(diào)節(jié)并無功能性作用，Winblad等［24］認(rèn)為血小板和腦組織內(nèi)的MAOB活性并無相關(guān)性，提示MAOB的酶活性在大腦和血液的調(diào)節(jié)機(jī)制并不相同。
3.多巴胺脫羧酶（dopamine decarboxylase，DDC）：DDC基因位于染色體7p12，編碼DDC。Devos等［25］發(fā)現(xiàn)DDC基因的多態(tài)位點(diǎn)rs921451和rs3837091與帕金森病患者運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)，但對左旋多巴的藥代動(dòng)力學(xué)無任何影響，該多態(tài)位點(diǎn)對基因功能的影響暫不清楚。
（三）多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因
多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（dopamine transporter，DAT）能將釋放到突觸間隙的多巴胺重?cái)z取入突觸前膜再次利用，因此DAT在決定多巴胺效能的持續(xù)時(shí)間和濃度波動(dòng)中發(fā)揮了重要作用。DAT1型，又稱為溶質(zhì)載體家族6成員3（solute carrier family 6，member 3，SLC6A3），是多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)重要的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。SLC6A3基因位于5p15.3染色體，在該基因的所有變異中，3′端非編碼區(qū)的40 bp可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列（variable number of tandem repeats，VNTR）多態(tài)（rs28363170）是研究比較熱門的多態(tài)位點(diǎn)，9~10次拷貝次數(shù)最為常見［26］。關(guān)于SLC6A3基因3′端非編碼區(qū)的VNTR多態(tài)位點(diǎn)對DAT利用度影響的研究尚無定論。有研究發(fā)現(xiàn)，在健康人群中紋狀體DAT的生物利用度在9次拷貝等位基因攜帶者比10/10次拷貝純合子攜帶者要高［27］，10/10次拷貝基因型攜帶者的DAT表達(dá)水平比其他基因型要高［28］。也有研究報(bào)道，SLC6A3基因型對紋狀體DAT利用度并無顯著影響［29］。Schumacher-Schuh等［30］在研究帕金森病患者的多巴胺能藥物藥理反應(yīng)與SLC6A3基因3′UTR區(qū)VNTR多態(tài)的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，攜帶9次拷貝等位基因的患者具有較低的左旋多巴等效劑量。Moreau等［31］發(fā)現(xiàn)SLC6A3基因rs3836790多態(tài)6/6次拷貝基因型與左旋多巴改善運(yùn)動(dòng)癥狀的有效性顯著相關(guān)。
血清素神經(jīng)元參與了黑質(zhì)紋狀體環(huán)路。有研究結(jié)果表明，血清素神經(jīng)元分化增強(qiáng)了多巴胺的釋放，而且與左旋多巴誘導(dǎo)的異動(dòng)癥相關(guān)［32］。在黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元缺乏的情況下，血清素神經(jīng)元能夠參與左旋多巴的攝取，將其轉(zhuǎn)化為多巴胺，并將神經(jīng)遞質(zhì)釋放到突觸間隙。血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（solute carrier family 6，member 4，SLC6A4/5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT）位于染色體17q11。位于5-HTT基因啟動(dòng)子區(qū)（HTTLPR）的44 bp插入/缺失功能性多態(tài)位點(diǎn)，能夠影響該轉(zhuǎn)運(yùn)體在人體內(nèi)的表達(dá)。在研究該基因與睡眠發(fā)作、劑峰異動(dòng)癥和雙相異動(dòng)癥的關(guān)系時(shí)，未發(fā)現(xiàn)任何陽性結(jié)果［33, 34］。
有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體1（organic cation transporters 1，OCT1）是一類特異性有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體，屬于SLC轉(zhuǎn)運(yùn)體超家族，與多巴胺的轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)。OCT1/SLC22A1基因位于染色體6q25［35］。Becker等［36］在一項(xiàng)納入7 983名研究對象的社區(qū)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，其中99名研究對象進(jìn)展為帕金森病，并研究了抗帕金森病藥物劑量與SLC22A1/OCT1的rs622342多態(tài)位點(diǎn)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)帶有C等位基因的患者使用的抗帕金森藥物劑量更高。
二、基因遺傳多態(tài)性對多巴胺能藥物治療相關(guān)的并發(fā)癥和預(yù)后的影響
（一）異動(dòng)癥與運(yùn)動(dòng)波動(dòng)
帕金森病患者長期接受左旋多巴類藥物治療后常出現(xiàn)異動(dòng)癥（levodopa induced dyskinesia，LID），患者可表現(xiàn)出舞蹈樣動(dòng)作、肌張力障礙或是簡單重復(fù)的投擲樣動(dòng)作，可累及軀干、四肢和頭面部。異動(dòng)癥的危險(xiǎn)因素包括發(fā)病年齡早、女性、病程長、藥物劑量高、黑質(zhì)-紋狀體神經(jīng)元嚴(yán)重的退行性變以及嚴(yán)重的帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀［37］。在不考慮危險(xiǎn)因素的情況下，有的帕金森病患者長期接受大劑量左旋多巴治療也不會(huì)發(fā)展為異動(dòng)癥，但有的患者僅短期接受相對小劑量的左旋多巴治療即可誘發(fā)異動(dòng)癥［38］，而臨床特征的差異并不能解釋個(gè)體間的藥物反應(yīng)差異，提示了遺傳因素在其中發(fā)揮的重要作用。
雖然異動(dòng)癥的病理生理機(jī)制尚不完全清楚，非多巴胺能調(diào)節(jié)機(jī)制以及多巴胺受體均在其中發(fā)揮了作用。左旋多巴對多巴胺受體的波動(dòng)性刺激使多巴胺能神經(jīng)元去神經(jīng)支配導(dǎo)致異動(dòng)癥的發(fā)生。N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D aspartate，NMDA）受體拮抗劑具有抗異動(dòng)癥效果，血清素傳遞的調(diào)節(jié)能緩解異動(dòng)癥［39, 40, 41］。同樣，阿片類藥物、大麻素類和腺苷受體類藥物也對異動(dòng)癥的改善發(fā)揮了作用［40］。
DRD2在異動(dòng)癥的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用。Oliveri等［42］在一項(xiàng)136例帕金森病患者參與的病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，DRD2基因內(nèi)含子區(qū)CA雙核苷酸短串聯(lián)重復(fù)序列（CAn-STR）13~14次拷貝多態(tài)與異動(dòng)癥的發(fā)生相關(guān)，攜帶13~14次拷貝等位基因的患者發(fā)生異動(dòng)癥的風(fēng)險(xiǎn)減少。而Zappia等［43］發(fā)現(xiàn)CAn-STR 13~14次拷貝重復(fù)多態(tài)的保護(hù)性作用只局限在男性患者。Strong等［44］發(fā)現(xiàn)DRD2基因CAn-STR 14次拷貝重復(fù)多態(tài)和14/15次拷貝基因型與早發(fā)型異動(dòng)癥相關(guān)。但是拷貝重復(fù)多態(tài)位于非編碼區(qū)，是非功能性多態(tài)，推測可能與其他功能性變異存在連鎖不平衡［44］。然而Kaplan等［45］在研究中并未發(fā)現(xiàn)CAn-STR多態(tài)與異動(dòng)癥的相關(guān)性。關(guān)于DRD2/ANKK1 TaqIA多態(tài)性與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)結(jié)果也不一致。Lee等［46］發(fā)現(xiàn)DRD2/ANKK1TaqIA多態(tài)與異動(dòng)癥和運(yùn)動(dòng)波動(dòng)等并發(fā)癥的發(fā)生并無相關(guān)性。Kaiser等［47］發(fā)現(xiàn)在異動(dòng)癥患者中TaqIA多態(tài)A2等位基因的頻率較非異動(dòng)癥患者高。Rieck等［48］也報(bào)道了DRD2/ANKK1 TTCTA單倍型能獨(dú)立預(yù)測異動(dòng)癥的發(fā)生。Wang等［49］發(fā)現(xiàn)DRD2/ANKK1基因的TaqIA多態(tài)的A1/A1基因型與運(yùn)動(dòng)波動(dòng)相關(guān)，能增加運(yùn)動(dòng)波動(dòng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。
Lee等［46］在一項(xiàng)納入503例帕金森病患者的研究中將發(fā)生異動(dòng)癥的患者分為劑峰異動(dòng)癥和雙相異動(dòng)癥，發(fā)現(xiàn)DRD3基因Ser9Gly多態(tài)與雙相異動(dòng)癥相關(guān)，攜帶Ser/Ser基因型的患者發(fā)生異動(dòng)癥的時(shí)間縮短。然而，Paus等［50］在一項(xiàng)多中心的橫斷面研究中并沒有觀察到此結(jié)果。在DRD4基因多態(tài)性的研究中，也并未發(fā)現(xiàn)其多態(tài)性與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的關(guān)系［47］。關(guān)于DRD5基因多態(tài)性的研究很少，Wang等［51］探討了DRD5 基因T978C多態(tài)與運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的相關(guān)性，但未得到顯著相關(guān)結(jié)果。
Kaiser等［47］在一項(xiàng)納入183例帕金森病患者的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，帶有DAT1基因40 bp VNTR 9次拷貝等位基因能降低異動(dòng)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Kaplan等［45］回顧性地研究了353例帕金森病患者左旋多巴誘導(dǎo)異動(dòng)癥出現(xiàn)的時(shí)間，并分析了DAT1/SLC6A3、DRD2和BDNF 3個(gè)基因的34個(gè)多態(tài)位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)DAT1基因的rs393795多態(tài)位點(diǎn)的C等位基因與異動(dòng)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。
一項(xiàng)納入219例帕金森病患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，攜帶COMT基因Met/Met等位基因能增加左旋多巴誘導(dǎo)異動(dòng)癥風(fēng)險(xiǎn)，并證明Met/Met基因型具有低活性［52］。然而，在日本一項(xiàng)121例帕金森病患者參與的研究結(jié)果顯示，COMT基因Val158Val低活性等位基因在伴有運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和異動(dòng)癥的患者中頻率更高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［53］。在波蘭［12］一項(xiàng)322例帕金森病患者和意大利［13］一項(xiàng)104例帕金森病患者參與的橫斷面研究中，均未得到COMT基因多態(tài)性與異動(dòng)癥發(fā)生的相關(guān)性。另一項(xiàng)1 087例帕金森病患者參與的研究也未發(fā)現(xiàn)與異動(dòng)癥的相關(guān)性，但該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)Val/Val基因型頻率在伴有運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的患者中顯著增高［20］。在一項(xiàng)259例帕金森病患者參與的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，Met/Met基因型能降低運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［14］。
腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）對基底節(jié)的多巴胺神經(jīng)元的分化發(fā)揮了重要作用，并且與異動(dòng)癥的分子機(jī)制緊密相關(guān)［54］。Val66Met（G196A，rs6265）是BDNF基因的一個(gè)常見多態(tài)，其Met等位基因能減弱神經(jīng)元可塑性［55］。BDNF基因的Val66Met多態(tài)在異動(dòng)癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了一定作用。但研究結(jié)論尚無定論。一項(xiàng)納入315例帕金森病患者的研究結(jié)果顯示，攜帶BDNF基因Met等位基因的患者發(fā)生異動(dòng)癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高［56］，但在與其他運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的研究中未得出顯著的相關(guān)性［57］。
離子型谷氨酸受體NMDA 2B亞單位（glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 2B，GRIN2B）基因多態(tài)位點(diǎn)rs1019385、rs7301328和rs1806201與帕金森病患者運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生并無顯著相關(guān)性［34］。SLC6A4基因、載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）基因和微管相關(guān)蛋白tau（microtubule associated protein tau，MAPT）基因多態(tài)性與異動(dòng)癥和其他運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥也未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性［34，58, 59, 60］。
（二）沖動(dòng)控制障礙（impulse control disorders，ICDs）
ICDs包括性欲亢進(jìn)、病態(tài)性賭博、強(qiáng)迫性購物和暴飲暴食，是一種反復(fù)的、過度和不可抗拒的行為，在一定程度上對正常生活造成很大困擾［61］。正常人中也可診斷ICDs，未予藥物治療的新發(fā)帕金森病患者與正常人的ICDs患病率基本相同［62］。然而，接受多巴胺受體激動(dòng)劑治療的帕金森病患者的ICDs患病率顯著增高，在一項(xiàng)納入3 090例帕金森病患者的DOMINION研究中，13.6%的帕金森病患者診斷為ICDs，多巴胺受體激動(dòng)劑藥物的使用可將ICDs的患病率增高2.0~3.5倍［63］。
在一項(xiàng)多中心橫向研究中，對帕金森病患者給予慢性的（>6個(gè)月）非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑藥物治療，評估患者中ICDs的情況。通過帕金森病沖動(dòng)強(qiáng)迫癥問卷調(diào)查（Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson′s Disease，QUIP）量表評估約39%的患者伴有ICDs，其中12%的患者通過臨床癥狀即可判斷為ICDs［64］。除了多巴胺能藥物的使用，ICDs的危險(xiǎn)因素還包括酗酒或賭博等個(gè)人史或家族史、行為沖動(dòng)、男性、早發(fā)帕金森病、未婚、吸煙史、藥物誘發(fā)躁狂和精神疾病如抑郁癥［64, 65, 66, 67, 68］。
幾乎所有帕金森病患者均接受了多巴胺能藥物治療，但其中只有少部分患者發(fā)生ICDs，提示遺傳因素可能是其誘發(fā)或保護(hù)因素。有關(guān)帕金森病患病人群中的ICDs與基因多態(tài)性的研究較少，且僅集中在已知的候選基因［69］。多巴胺受體激動(dòng)劑選擇性作用于DRD2和DRD3基因，所以ICDs的遺傳性研究主要集中在DRD2和DRD3基因多態(tài)性。DRD2基因主要分布于紋狀體，參與中腦邊緣通路和運(yùn)動(dòng)控制。DRD3基因主要富集在腹側(cè)紋狀體和邊緣區(qū)域，與成癮行為相關(guān)［70］。一項(xiàng)納入404例帕金森病患者的橫斷面研究評估了DRD2/ANKK1 TaqIA、DRD3 Ser9Gly、GRIN2B（rs1806201、rs7301328和 rs1019385）和5-HTTLPR等多態(tài)位點(diǎn)與ICDs發(fā)生的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DRD3基因Ser9Gly的Ser/Ser基因型和GRIN2B基因rs7301328的CC基因型均是帕金森病患者發(fā)生ICDs的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，未發(fā)現(xiàn)DRD2基因TaqIA多態(tài)和5-HTTLPR與ICDs發(fā)生的相關(guān)性。值得注意的是，遺傳因素的影響在低左旋多巴等效劑量組更顯著。在意大利一項(xiàng)89例帕金森病患者參與的研究中，未發(fā)現(xiàn)DRD2/ANKK1 TaqIA、DAT1 3′UTR 40 bp VNTR和COMT基因Val158Met多態(tài)位點(diǎn)與ICDs患病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性［71］。
Zainal等［72］在91例帕金森病患者中研究了多巴胺受體基因多態(tài)性DRD1（rs4532、rs4867798和rs265981），DRD2（ANKK1 rs1800497、rs104894220和rs144999500），DRD3（rs3732783和rs6280），DRD4（rs1800443）和DRD5（rs144132215）以及GRIN2B基因多態(tài)性（rs7301328）與ICDs的相關(guān)性。DRD1基因rs4867798的C等位基因、rs4532的T等位基因、GRIN2B基因rs7301328的C等位基因和DRD2/ANKK1 TaqIA多態(tài)的T等位基因均能增加ICDs發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而DRD3基因的Ser9Gly多態(tài)與ICDs的發(fā)生無顯著相關(guān)性［73］。
（三）睡眠發(fā)作
睡眠發(fā)作是指沒有先兆或前驅(qū)癥狀的情況下突然產(chǎn)生強(qiáng)烈睡意，因太突然而來不及對患者采取相應(yīng)的防護(hù)措施［74］。雖然睡眠發(fā)作最初發(fā)現(xiàn)僅發(fā)生在服用多巴胺受體激動(dòng)劑的帕金森病患者，比如普拉克索和羅匹尼羅，目前已證實(shí)睡眠發(fā)作也與其他多巴胺能藥物相關(guān)。帕金森病患者睡眠發(fā)作的發(fā)病率為6%~43%［74, 75］。除了多巴胺能藥物的影響，多巴胺受體相關(guān)基因的變異也是睡眠發(fā)作的病因之一。關(guān)于DRD2/ANKK1TaqIA多態(tài)位點(diǎn)與睡眠發(fā)作的相關(guān)性結(jié)果尚無定論。Rissling等［76］認(rèn)為A2等位基因能增加睡眠發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，然而Paus等［77］卻不能重復(fù)這個(gè)結(jié)果。DRD4基因48 bp的VNTR短/短變異也與睡眠發(fā)作有關(guān)［77］。DRD2基因141C插入/缺失［77］，DRD3基因Ser9Gly［76, 77］和DRD4基因120 bp的串聯(lián)重復(fù)多態(tài)［76］并不會(huì)增加睡眠發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。Frauscher等［78］在46例帕金森病患者的研究中發(fā)現(xiàn)COMT 基因Val58Met的Met等位基因攜帶者在愛潑沃斯嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale，ESS）的評分較高，但后期擴(kuò)大樣本量到240例帕金森病患者時(shí)卻不能重復(fù)此結(jié)果［76］。5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-hydroxy tryptamine transporter，5-HTT）基因的5-HTTLPR多態(tài)性與睡眠發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)［77］。
（四）幻覺
多達(dá)60%的帕金森病患者會(huì)出現(xiàn)精神癥狀，包括幻覺和妄想［79］。大量研究在探索帕金森病患者出現(xiàn)幻覺和精神癥狀的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。帕金森病患者出現(xiàn)幻覺的確切病理機(jī)制并不清楚，可能與多巴胺通路以及其他神經(jīng)遞質(zhì)的交互作用有關(guān)，包括膽囊收縮素（cholecystokinin，CCK）、血清素和膽堿能系統(tǒng)［80］。在研究多巴胺受體相關(guān)基因、血清素受體或轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)基因、COMT和CCK基因多態(tài)性與幻覺之間的相關(guān)性時(shí)得出的結(jié)論并不一致。
Goetz等［81］報(bào)道了DRD3基因Ser9Gly等位基因頻率在伴有幻覺的帕金森病患者中顯著增高，但該結(jié)論在其他研究中未被證實(shí)［47，82, 83］。其他多巴胺受體基因多態(tài)性包括DRD1（B1/B2）、DRD2（TaqIA、TaqIB、TaqID、-141C插入/缺失、Pro310Ser、Ser311Cys）、DRD3 MspⅠ、DRD4（48 bpVNTR、12 bp重復(fù)拷貝、13 bp缺失變異）和DRD5（T978C）與幻覺之間也未發(fā)現(xiàn)顯著相關(guān)性［47，81，83］。Kaiser等［47］發(fā)現(xiàn)DAT基因3′端非翻譯區(qū)40 bp VNTR的9次拷貝等位基因能預(yù)測精神癥狀的發(fā)生，然而Wang等［83］的研究團(tuán)隊(duì)未發(fā)現(xiàn)DAT基因與幻覺的相關(guān)性。Schumacher-Schuh等［30］認(rèn)為DAT-839C>T的C等位基因與幻視有關(guān)，但未發(fā)現(xiàn)3′UTR的40 bp的VNTR基因多態(tài)性與幻覺的相關(guān)性。
血清素與許多精神疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。然而，研究結(jié)果顯示5-HTTLPR和5-HTR2A基因T102C多態(tài)性并不是帕金森病患者出現(xiàn)精神癥狀的主要易患因素［84］。COMT［85］、α-突觸核蛋白（alpha-synuclein，SNCA）REP1［79］和BDNF［57］基因多態(tài)性也不能增加幻覺/精神癥狀的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
CCK是一種神經(jīng)肽，主要是在細(xì)胞體內(nèi)合成，能調(diào)節(jié)多巴胺的釋放和控制中腦邊緣通路多巴胺相關(guān)行為。CCK與精神障礙如酒精中毒和驚恐障礙相關(guān)聯(lián)。Wang等［86］發(fā)現(xiàn)攜帶CCK基因C45T的T等位基因的帕金森病患者發(fā)生幻視的風(fēng)險(xiǎn)增加。其他研究發(fā)現(xiàn)伴有幻覺的帕金森病患者CCK基因C45T的T等位基因頻率更高，但結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［80，87］。膽囊收縮素A受體（cholecystokinin A receptor，CCKAR）基因T779C位點(diǎn)和膽囊收縮素B受體（cholecystokinin B receptor，CCKBR）基因G1550A位點(diǎn)頻率在伴或不伴幻覺的帕金森病患者中并無顯著差異［80，86］。
關(guān)于ApoE、MAPT及ACE基因變異與幻覺/精神癥狀之間的關(guān)聯(lián)研究結(jié)果，目前尚無定論。De la Fuente-Fernández等［88］在105例帕金森病患者中發(fā)現(xiàn)ApoEε4等位基因增加出現(xiàn)早期精神癥狀和藥物誘導(dǎo)的幻視的風(fēng)險(xiǎn)。Pavlova等［89］的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，攜帶ApoEε4等位基因的帕金森病患者的神經(jīng)精神量表（Neuropsychiatric Inventory，NPI）評分中妄想和欣快評分增高，而幻覺評分無差異。Papapetropoulos等［58］發(fā)現(xiàn)MAPT基因H1/H1基因型與幻覺發(fā)生相關(guān)，而另一項(xiàng)研究未能顯示類似的結(jié)果［79］。Lin等［59］的研究結(jié)果顯示ACE基因Ins/Ins基因型是發(fā)生左旋多巴誘導(dǎo)的精神癥狀的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該結(jié)論在Pascale等［60］的研究中未得到重復(fù)。
（五）抑郁
抑郁癥在帕金森病患者中的患病率在不同研究中報(bào)道不同（2.7%~90.0%），平均發(fā)病率為40%。抑郁癥與中腦皮質(zhì)通路系統(tǒng)、中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)、去甲腎上腺素系統(tǒng)和血清素系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)的功能障礙有關(guān)。因此，神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)基因的遺傳變異被認(rèn)為是抑郁癥潛在危險(xiǎn)因素。血清素影響認(rèn)知和情感狀態(tài)，突觸間隙血清素水平的下降被認(rèn)為與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)。5-HTTLPR變異與帕金森病患者發(fā)生抑郁癥的關(guān)聯(lián)研究，目前尚無定論。兩項(xiàng)研究結(jié)果表明，5-HTTLPR短片段等位基因與帕金森病伴抑郁癥有關(guān)［90, 91］，而隨后的一項(xiàng)大樣本的研究未發(fā)現(xiàn)任何相關(guān)性［92］。
節(jié)律基因Cry1（cryptochrome 1）、Cry2（cryptochrome 2）、神經(jīng)元PAS結(jié)構(gòu)域蛋白2（neuronal PAS domain protein 2，NPAS2）、沉默信息調(diào)節(jié)因子2同源體1（silent mating type information regulator 2 homolog 1，SIRT1）和促甲狀腺激素胚胎因子（thyrotroph embryonic factor，TEF）基因多態(tài)性與重度抑郁癥有關(guān)［93, 94］。在一項(xiàng)納入408例帕金森病患者的研究中，攜帶TEF基因rs738499多態(tài)的TT基因型的患者漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Rating Scale for Depression，HAMD）得分較高，而Cry1基因rs2287161和Cry2基因rs10838524多態(tài)對HAMD評分無明顯影響［95］。在最近一項(xiàng)納入46例遲發(fā)性帕金森病患者（發(fā)病年齡>55歲）的研究中，觀察了ApoEε4等位基因與患者認(rèn)知、精神癥狀和運(yùn)動(dòng)功能的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)攜帶ApoEε4等位基因的患者NPI評分較高［89］。
對重度抑郁患者的尸檢結(jié)果顯示，海馬區(qū)CB1大麻素受體的密度增加，提示CB1受體在重度抑郁的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用。在一項(xiàng)納入48例帕金森病患者的病例對照研究中，帕金森病伴抑郁患者攜帶CB1大麻素受體基因的短AAT重復(fù)片段［96］。未發(fā)現(xiàn)DAT、MAOA和BDNF基因多態(tài)性與帕金森病伴抑郁有顯著相關(guān)性［90］。
（六）認(rèn)知障礙
帕金森病患者出現(xiàn)癡呆的發(fā)病率高達(dá)80%。在帕金森病患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡、病程和錐體外系損傷程度。認(rèn)知功能減退的速度和出現(xiàn)癡呆的時(shí)間在個(gè)體間差異較大，提示遺傳因素在其中的重要性。有許多基因及其多態(tài)位點(diǎn)被納入帕金森病伴癡呆（Parkinson′s disease dementia，PDD）的研究中，包括SNCA和葡糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase，GBA）、ApoEε4等位基因、COMT Met等位基因、BDNF Met等位基因和MAPT H1單倍型。
在帕金森病認(rèn)知障礙的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的研究中，有關(guān)ApoE等位基因的研究最為廣泛。有研究報(bào)道ApoEε4等位基因與認(rèn)知障礙或癡呆無相關(guān)性［97］，但大部分研究支持其相關(guān)性［98］。在一項(xiàng)納入1 079例帕金森病患者的大型橫斷面多中心研究中，發(fā)現(xiàn)ApoEε4等位基因與多種認(rèn)知障礙的發(fā)生有關(guān)，包括記憶力、注意力、執(zhí)行功能和語言處理能力［99］。對于ApoEε4等位基因?qū)φJ(rèn)知功能下降速度的影響的研究，一些縱向研究的結(jié)論是矛盾的。Williams-Gray等［99］在對帕金森病患者5年隨訪的研究中，發(fā)現(xiàn)ApoEε4等位基因與認(rèn)知功能下降的速度并無顯著相關(guān)性。相反，一項(xiàng)縱向研究報(bào)道，攜帶至少1個(gè)ApoEε4等位基因的帕金森病患者經(jīng)馬蒂斯癡呆評定量表（Mattis Dementia Rating Scale）評估認(rèn)知功能下降更快［98］。
SNCA基因，又名PARK1基因，其點(diǎn)突變A53T、A30P和E46K是常染色體顯性遺傳帕金森病的致病突變。其中E46K能使患早期癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加［100］。攜帶E46K突變的所有帕金森病患者在早期均會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知損害，然而SNCA基因多態(tài)性與帕金森病患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙或認(rèn)知功能下降速度無相關(guān)性［101］。對COMT、MAPT、GBA和BDNF基因與帕金森病伴認(rèn)知障礙的關(guān)系也進(jìn)行了大量的研究，但均未得到一致的結(jié)論。
三、總結(jié)
研究復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的一個(gè)重要障礙就是疾病的遺傳異質(zhì)性和臨床異質(zhì)性。目前的疾病治療方案并不能令人完全滿意，因?yàn)閭€(gè)體間存在癥狀及藥物治療反應(yīng)的差異。藥物基因組學(xué)是個(gè)體化治療研究的一個(gè)重要組成部分，有利于對治療效果和預(yù)后的預(yù)測。事實(shí)上，越來越多的新藥研發(fā)開始針對特定用藥人群。帕金森病藥物基因組學(xué)研究的候選基因主要集中在多巴胺能藥物的作用靶點(diǎn)相關(guān)基因。有關(guān)臨床表型（如藥物反應(yīng)）和基因變異或一系列基因變異之間存在相關(guān)性的文獻(xiàn)報(bào)道逐年增加，但是許多諸如此類的關(guān)聯(lián)性研究結(jié)果在后續(xù)的研究中沒有得到重復(fù)，其中假陽性的關(guān)聯(lián)是一個(gè)常見的原因。另一個(gè)原因可能來源于所研究患者的差異，如種族性或?qū)ρ芯拷K點(diǎn)的定義差異。遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的研究，將使21世紀(jì)的用藥模式發(fā)生根本改變，即根據(jù)患者的基因結(jié)構(gòu)，特別是發(fā)生變異的基因結(jié)構(gòu)，有針對性地選擇藥物和給予患者適合的劑量。隨著對基因變異與藥物療效個(gè)體差異之間關(guān)系研究的日益深入，發(fā)現(xiàn)如果要將藥物基因組學(xué)的研究結(jié)果應(yīng)用于臨床實(shí)踐，必須克服許多障礙，包括確定遺傳標(biāo)志物對應(yīng)的臨床表現(xiàn)，減少基因治療的脫靶效應(yīng)，開展臨床研究確定與藥物反應(yīng)相關(guān)的遺傳變異，估計(jì)基因檢測的成本效益，評估個(gè)體化治療方案的有效性。
對于帕金森病的治療我們還停留在忽略個(gè)體差異和治療反應(yīng)以及預(yù)后差異的時(shí)代，藥物基因組學(xué)和表觀遺傳學(xué)將在不久的將來對個(gè)體化治療產(chǎn)生重要作用。不過，個(gè)體化治療任重道遠(yuǎn)，目前缺乏有效的臨床試驗(yàn)以對疾病的遺傳基礎(chǔ)達(dá)到更透徹的理解，從試驗(yàn)研究到臨床應(yīng)用之間也有很長的路要走。為了推進(jìn)藥物基因組學(xué)在臨床的應(yīng)用，基因組研究大數(shù)據(jù)和多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的合作是必要的。盡管目前藥物基因組學(xué)的臨床實(shí)踐還存在一些挑戰(zhàn)，但隨著研究的不斷深入和新技術(shù)的飛速發(fā)展，以及藥物基因組學(xué)知識在醫(yī)藥從業(yè)人員中的普及，科學(xué)的個(gè)體化藥物治療將不再是一個(gè)期望。
