胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動劑是一類新型的注射用降糖藥，不僅降糖作用顯著，而且能有效減輕肥胖糖尿病患者的體重。大多數(shù)2型糖尿病患者是肥胖患者，而胰島素注射治療伴隨的體重增加，會加劇患者機體代謝紊亂以及糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。因此，近年來GLP類降糖藥越來越受肥胖的2型糖尿病患者親睞。
2018年12月，ADA發(fā)布《2019年ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》，該版指南全面體現(xiàn)了以患者為中心，綜合考慮合并癥、低血糖風(fēng)險、體重、藥物副作用及患者偏好的個體化治療策略。GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）利拉魯肽因在糖尿病治療中具有多方面優(yōu)勢被重點推薦。2019年12月21日，美國糖尿病協(xié)會（ADA）《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》2020版于Diabetes Care官網(wǎng)在線發(fā)布，在以二甲雙胍為基礎(chǔ)的個體化治療中，新版指南特別強調(diào)心腎獲益的重要性，SGLT2抑制劑因而成為重要的優(yōu)選藥物之一。ADA指南對糖尿病藥物的推薦轉(zhuǎn)變，側(cè)面體現(xiàn)了GLP-1類降糖藥的降溫趨勢。
市場份額有限
二甲雙胍作為糖尿病治療的首選用藥，其一線地位一直讓其它降糖藥望塵莫及。GLP-1受體激動劑將困擾糖尿病患者的肥胖問題作為導(dǎo)向，在臨床宣傳推廣起到了一定作用。但是減重只是一個輔助指征，國內(nèi)糖尿病患者中肥胖人群基數(shù)較小，再加上價格高昂（為胰島素治療成本的5-10倍），GLP-1受體激動劑的國內(nèi)市場份額一直未能有大幅提升。相比于在國際市場的縱橫捭闔，GLP-1受體激動劑在國內(nèi)市場顯然有些水土不服，占比僅為1%左右，遠低于國際市場的20%。
2020 ADA指南強調(diào)在二甲雙胍基礎(chǔ)上進行個體化降糖治療。對于心血管合并癥患者，包括ASCVD及其高危者、CKD或心衰患者，SGLT2抑制劑（如卡格列凈）是獨立于HbA1c水平的優(yōu)選聯(lián)合藥物，可為患者帶來明確心腎獲益。對于沒有心血管合并癥的糖尿病患者， SGLT2抑制劑（如卡格列凈）可滿足低血糖風(fēng)險小、減重等個體化需求。市場份額之爭中，GLP-1受體激動劑無疑又迎來了新的挑戰(zhàn)。
兩大國際醫(yī)藥巨頭陸續(xù)終止GLP-1合作
全球首個獲批上市的GLP-1RA艾塞那肽（商品名：Byetta，百泌達），最早由Amylin制藥與禮來聯(lián)合開發(fā)，2005年上市后初期市場表現(xiàn)良好，2007年就實現(xiàn)了6.63億美元的營收。但2007年10月、2008年8月，F(xiàn)DA先后兩次發(fā)布艾塞那肽會提升急性胰腺炎風(fēng)險的警告，導(dǎo)致其營收急劇下滑。2011年11月，禮來與Amylin分道揚鑣。艾塞那肽雪上加霜。
2015年11月，賽諾菲與韓美簽訂協(xié)議，獲得后者3項在研的長效糖尿病藥物資產(chǎn)的開發(fā)權(quán)益，其中包括長效GLP-1R受體激動劑efpeglenatide，以及固定劑量的GLP-1R/胰島素復(fù)方產(chǎn)品。賽諾菲支付4億歐元首付款，未來還需支付35億歐元里程金和雙位數(shù)銷售分成，總交易總額達39億歐元。2016年12月，賽諾菲歸還efpeglenatide和LAPS胰島素組合新藥研發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。韓美退還從賽諾菲收到的1.9億歐元預(yù)付款，里程金縮水至27億歐元。此外，這個新協(xié)議還要求韓美部分提供融資，負(fù)責(zé)efpeglenatide的后繼開發(fā)。2019年，賽諾菲遭遇“滑鐵盧”：主打產(chǎn)品甘精胰島素專利到期；被寄予厚望的重磅產(chǎn)品Soliqua（胰島素+GLP-1）業(yè)績明顯不敵諾和諾德的索馬魯肽；與合作伙伴Lexicon用于治療成人I型糖尿病SGLT1/2雙抑制劑sotagliflozin（商品名Zynquista）的上市申請于2019年3月被FDA拒絕。受此消息影響，賽諾菲糖尿病業(yè)務(wù)營收一度下滑。
2015年11月，強生旗下楊森制藥與韓美達成協(xié)議，獲得后者GLP-1/GCR雙受體激動劑HM12525A 在韓國和中國以外地區(qū)的全球獨家開發(fā)權(quán)益。楊森制藥支付1.05億美元的首付款，未來還需支付8.1億美元里程金和上市后雙位數(shù)的銷售分成，交易總額達9.15億美元。HM12525A擬開發(fā)用于治療糖尿病和肥胖，當(dāng)時即將進入II期臨床。2019年7月，強生退還GLP/GCR受體雙激動降糖藥JNJ-6456511（HM12525A）的全球開發(fā)權(quán)益。
熱門靶點，市場競爭激烈
近年來，新型糖尿病藥品開始崛起，優(yōu)勢漸顯，特別是DPP-4、GLP-1、SGLT-2這3個熱門靶點藥物。根據(jù) IMS 統(tǒng)計，2017年美國糖尿病藥物市場中，胰島素產(chǎn)品約占 54%，DPP-4 抑制劑類藥物占 24%，GLP-1受體激動劑類藥物約占14%，SGLT-2抑制類藥物占5%，其他傳統(tǒng)小分子降糖藥占 3%。
據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球已上市10個DPP-4抑制劑類藥物、8個GLP-1受體激動劑類藥物、7個SGLT-2類藥物。其中5個DPP-4抑制劑在國內(nèi)上市，2個已經(jīng)有仿制藥上市，分別為江蘇奧賽康藥業(yè)的沙格列汀、豪森和齊魯?shù)木S格列汀。另外，GLP-1類藥物有4個產(chǎn)品在我國上市，SGLT-2類藥物有3個產(chǎn)品在我國上市，大多因?qū)＠麊栴}，暫未有仿制藥上市。目前國內(nèi)有諸多藥企對這三類新型糖尿病藥物展開布局：80余企業(yè)仿制DPP-4，50+企業(yè)集中爭搶3“列凈”，2個GLP-1將上市。
DPP-4抑制劑目前布局的有8個單產(chǎn)品，7個復(fù)方制劑，涉及企業(yè)超80（剔除重復(fù)企業(yè)）家。最早的DPP-4抑制劑申報時間可以追溯到2011年，為合肥立方制藥股份有限公司申報的苯甲酸阿格列汀片3.1類新藥臨床申請；而阿格列汀最早于2010年在日本上市，2012年其銷售額就達29.86億人民幣。阿格列被業(yè)界看好，成為國內(nèi)藥企布局最熱的DPP-4抑制劑，有17家企業(yè)進行舊6類仿制藥申報，6家企業(yè)進行新4類仿制藥申報，且廣東東陽光藥業(yè)的申請被納入優(yōu)先審評，目前暫無批準(zhǔn)上市企業(yè)，競爭激烈。
糖尿病患者通常伴有多種并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，例如心血管疾病、心力衰竭（心衰）、慢性腎病、高血壓等。在臨床上，單純的降糖治療無法降低這些疾病的死亡風(fēng)險。新型降糖藥物SGLT2能降低相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險，給處于不同臨床場景下的患者帶來了更好的藥物治療選擇。
2019年4月26日，全球首款SGLT-1/SGLT2雙效口服降糖藥Sotagliflozin（商品名Zynquista），獲歐洲藥物管理局（EMA）批準(zhǔn)上市，用作胰島素的輔助療法，用于最優(yōu)劑量胰島素控制血糖不佳的1型糖尿病（T1D）患者（BMI≥27kg/m2）。Sotagliflozin是一種鈉—葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白SGLT1和SGLT2的雙效口服抑制劑，最初由Lexicon Pharmaceutical開發(fā)，2015年11月，Lexicon和賽諾菲簽訂協(xié)議合作開發(fā)。目前，Sotagliflozin還在進行治療2型糖尿病的臨床三期試驗。
“格列凈”類藥物屬于SGLT2抑制劑類口服片劑，系最新型具有降糖作用機制，而且還有減肥及降壓效果的藥物。其獨特之處在于能特異性地抑制腎臟對葡萄糖的再吸收，不依賴于β細(xì)胞的功能異?；蛞葝u素抵抗的程度，效果也不會隨著β細(xì)胞功能的衰竭或嚴(yán)重胰島素抵抗而下降，不會產(chǎn)生傳統(tǒng)藥物帶來的不良反應(yīng)。由于其獨特的降糖作用，使這類藥物一上市就獲得各類人群的青睞。
美國FDA已批準(zhǔn)阿斯利康（AstraZeneca）的SGLT2抑制劑達格列凈（dapagliflozin，商品名為Farxiga），用于降低患有2型糖尿病和其他心血管疾病風(fēng)險的成年人因心力衰竭而住院的風(fēng)險。值得一提的是，達格列凈目前正在中國進行監(jiān)管審查，預(yù)計將于2020年上半年作出決定。此前該藥曾獲得FDA授予的兩項快速通道資格，分別用于治療心力衰竭成人患者，及用于延緩腎功能衰竭進展并預(yù)防慢性腎病患者的心血管和腎臟死亡風(fēng)險。
國內(nèi)超過60家大大小小藥企也紛紛開展SGLT2熱門靶點的藥物研發(fā)布局和仿制，其中包括由江蘇萬邦，廣東東陽光，天津藥物研究院，上海艾力斯，山東軒竹和江蘇恒瑞等代表性企業(yè)的6個在研1.1類新藥（萬格列凈、榮格列凈、泰格列凈、艾格列凈、加格列凈和恒格列凈），由此可見該靶點藥物競爭日趨激烈。此外，上海研健的YG-1699，研發(fā)進度領(lǐng)先，有望成為全球第二，中國第一的SGLT1/SGLT2雙通道抑制劑。
禮來和諾和諾德強占先機
2019年禮來推出糖尿病新藥研發(fā)方面的重磅產(chǎn)品，每周注射一次的度拉糖肽（商品名：Trulicity）。度拉糖肽不僅上市時間與GSK阿必魯泰僅相差五個月，研發(fā)機理也同樣采用了融合蛋白的方式，只不過是將GLP-1多肽與抗體Fc片段融合形成融合蛋白。
2019年9月21日，諾和諾德口服索馬魯肽（商品名：Rybelsus）經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首款口服胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）。患者每日口服一次。這種非創(chuàng)傷性的服藥方式，意味著糖尿病患者需要接受GLP-1RA皮下注射的生活方式由此改變。
小編總結(jié)
面對諸多挑戰(zhàn)，GLP降糖藥能否在2020年有著更高的突破，未來的糖尿病市場能否有著新的變革，GLP能否繼續(xù)引領(lǐng)糖尿病藥物市場，讓我們拭目以待。
參考文獻：
1.《ADA糖尿病指南》https://care.diabetesjournals.org/
2. 藥渡數(shù)據(jù)庫
