慢性阻塞性肺疾患急性加重的細菌閾值假說與抗菌治療 上海復旦大學附屬中山醫(yī)院/復旦大學呼吸病研究所 何禮賢 2006-10-17
細菌性感染在AECOPD中到底有沒有作用，你所知道的依據(jù)有哪些呢？
一、細菌感染在慢性阻塞性肺疾患急性加重中到底有沒有作用
慢性阻塞性肺疾患（COPD）的漫長病程中經(jīng)常出現(xiàn)急性加重（acuteexacerbation）或稱發(fā)作（attack）。對此尚無公認的定義，通常認為它包括咳嗽加劇、喘息和呼吸困難加重、痰量增加或痰色轉(zhuǎn)黃（或綠）等幾種征象的不同組合，同時需排除可以引起類似癥狀的肺炎、氣胸、充血性心力衰竭等。慢性阻塞性肺疾患急性加重（AECOPD）的誘因很多，如空氣污染、氣候變化和微生物感染。關(guān)于后者目前爭論的焦點是細菌性感染在AECOPD中的作用，從而涉及到抗菌藥物的價值問題。
評判標準1 微生物家Koch：確定一種微生物的病原性必須滿足3條標準：
·在每個病例都能發(fā)現(xiàn)，并且與臨床和病理學發(fā)現(xiàn)相符；
·它不出現(xiàn)在其他非預料的臨床情況和非感染性疾??；
·培養(yǎng)能夠傳代，并且在實驗動物中形成類似臨床病例所見的病變。
評判標準2 Hirschmann認為應在下列標準中得到若干證據(jù)：
·這種細菌應在急性加重期較緩解期具有更高分離率（流行優(yōu)勢）；
·慢性定植患者應在急性惡化期具有更高濃度的細菌；
·血清學試驗應顯示在急性加重期出現(xiàn)免疫學反應；
·疫苗預防應減少其發(fā)作頻率；
·支氣管活檢病理組織上應顯示相應病原菌的侵襲和符合該種細菌感染引發(fā)的炎癥反應；
·含安慰劑的對照試驗應顯示抗菌治療能縮短急性加重的病程和減輕嚴重程度；
·抗菌治療的癥狀改善應與細菌清除相符，臨床治療的成功應與所使用藥物的抗菌活性相關(guān)，亦即所分離細菌應對所采用的抗菌藥物敏感。
反對派證據(jù)：
·按這些標準衡量，目前有用的研究資料均不能證明細菌感染在AECOPD中的致病作用。
·急性加重即使嚴重到需要住院的患者采用非常嚴格的采樣技術(shù)，其細菌分離率僅有50%左右。
·在4篇前瞻性隊列研究中有3篇顯示細菌濃度沒有增加或僅有輕度增加。痰的性狀改變?nèi)绯霈F(xiàn)膿性痰與細菌濃度并無相關(guān)。
·關(guān)于血清學試驗目前尚缺少標準化的測試方法。
·有幾篇報道并未揭示在急性加重期有抗體滴度的改變。
·非對照的小樣本的肺炎鏈球菌疫苗預防研究未能證明其對COPD的有益作用；
·流感嗜血桿菌疫苗的試驗結(jié)果是混亂的，盡管提示此種疫苗有某些有益作用，但未能顯示其對該菌特異性免疫反應的改善。
·組織學和痰細胞學研究沒有顯示作為細菌感染特征的中性粒細胞增加，相反大多見到的是嗜酸性粒細胞增加。
·支持抗菌治療有益的研究報道中多數(shù)也僅有40%急性加重患者顯示有效。
·關(guān)于抗菌治療文獻的Meta－分析表明，至少在輕度AECOPD患者抗菌治療沒有任何裨益。在比較嚴重、應當接受系統(tǒng)性類固醇激素治療的患者加用抗菌藥物可能同樣無益。
支持派證據(jù)：
·Murphy等認為上述觀點過于武斷，而且對一些資料的引用解釋有錯誤或帶有片面性。
·藉助防污染標本毛刷（PSB）對AECOPD患者從下呼吸道采樣培養(yǎng)，以細菌濃度103菌落形成單位(cfu)/ml為有意義（侵襲性感染）標準，穩(wěn)定期有25%的患者達到此濃度，而急性發(fā)作期則達到52%。若將劃界標準提高到104cfu/ml（足以引起肺炎），穩(wěn)定期陽性率僅5%，而急性發(fā)作期可達到24%。Hirschmman對這些資料僅僅因為未對患者進行連續(xù)性觀察便不屑一顧，而事實上這些研究是高質(zhì)量和有說服力的。
·關(guān)于免疫學研究所引用的僅是1959～1973年間的文獻，而80年代和90年代研究表明，AECOPD后出現(xiàn)對感染菌的特異性免疫反應。
·疫苗預防雖然還有很多工作需要進行，但已取得一些可喜成果，如應用未分型流感嗜血桿菌株滅活全細胞疫苗減少AECOPD發(fā)病具有近期效果。
·AECOPD急性惡化期痰液、支氣管肺泡灌洗液和支氣管活檢標本研究揭示中性粒細胞和嗜酸性粒細胞募集，而所有研究均表明中性粒細胞數(shù)量超過嗜酸性粒細胞，而反映中性粒細胞炎癥反應的標志物如白細胞介素－8（IL-8）、腫瘤壞死因子—（TNF-）、中性粒細胞彈力蛋白酶和髓過氧化物酶（MPO）等亦見增高。
·Saint等對1957～1992年抗菌藥物治療AECOPD療效研究的Meta－分析表明，盡管與安慰劑比較抗菌治療效果較小，但較重要，是安慰劑組難以達到的。
·Anthonisen等在一項病例數(shù)最多、設(shè)計最完善的前瞻性研究中表明，抗菌治療組病程縮短。
目前國際權(quán)威意見：
2002年歐洲呼吸病年會上對AECOPD主張抗生素治療的意見已占絕對優(yōu)勢。
二、細菌閾值假說可以澄清哪些問題？還有哪些問題需要解決？
近年來關(guān)于AECOPD細菌負荷和臨床關(guān)系的研究表明化膿性急性加重與粘液性急性加重兩種類型在痰中多數(shù)COPD患者下呼吸道長期存在細菌定植。炎癥標志物和肺功能損害程度之間存在明顯不同（表1）。Miravitlles最近提出細菌閾值假說俗稱“降升假說”（fallandrisehypothesis）或“定量假說”解釋此種差異。假說認為AECOPD氣道內(nèi)存在使其炎癥反應閾值達到足以引起急性加重臨床癥狀的最低細菌負荷。由于不同修正因素的作用，不同患者的閾值各異，實際測定閾值很困難。這些調(diào)節(jié)閾值的修正因素包括：
表1 AECOPD細菌負荷、炎癥標志物與臨床
特 征 化膿型急性加重
（推測為細菌性） 粘液型急性加重
(推測為非細菌性)
痰細菌培養(yǎng)陽性率（％） 90 33
菌量>107cuf/ml比率（％） 83 17
痰液顏色 黃/綠 白色
痰中炎癥標志物
MPO ++ +
LTB4 ++ +
IL-8 ++ +
PMN彈力酶 +++ +
FEV1％ 55.9±22 66.8±23
非抗菌治療而恢復 未證明 是
為什么說閾值假說可以解釋AECOPD抗菌治療效果的差異，可以說明細菌感染在AECOPD中的作用？
①內(nèi)源性 肺功能損害程度、主動吸煙、氣道高反應性、慢性粘液分泌亢進、防御機制損害、增齡和合并癥等；②外源性 細菌種類、寒冷、空氣污染、治療措施等。AECOPD是氣道內(nèi)細菌引起的一種炎癥過程，修正因素的類型和數(shù)量使不同病人啟動急性加重所需要的細菌濃度不同。當修正因素很多時急性加重所需要的細菌量很低甚至為0，此即粘液型急性加重；相反，如果很少或者沒有其他修正因素時，急性加重則需要高濃度的細菌負荷。對于低閾值（低細菌負荷）而由多種修正因素誘發(fā)的AECOPD抗菌治療很有用，而對高閾值（高細菌負荷）、少修正因素誘發(fā)的AECOPD抗菌治療則是有益的。閾值假說可以解釋AECOPD抗菌治療效果的差異，也在一定程度上可以說明細菌感染在AECOPD中的作用，有助于澄清在此問題上的爭議與混亂。閾值假說的臨床意義還在于它提示抗生素聯(lián)合激素抗炎治療可能是有意義的，積極、高效的抗菌治療不僅迅速解除急性加重的癥狀，而且可能預防下一次發(fā)作，即延長緩解期。 閾值假說既然認為AECOPD也是一種氣道炎癥，那么近年關(guān)于病毒感染在AECOPD越來越多的被注意到，已知病毒感染會顯著增加氣道炎癥，而且有的病毒可以在氣道內(nèi)長期存在，其對閾值的影響目前尚不清楚。病毒感染與細菌感染之間的關(guān)系，還有病原微生物包括病毒、細菌以及肺炎支原體、衣原體等與宿主的關(guān)系都是有待研究的重要問題。 目前仍然存在的爭論焦點： 即使單就細菌而言可以認同閾值假說，則急性加重期如何更有效地清除細菌，緩解期定植菌是否需要治療和如何治療，如何預防急性加重等仍然是繼續(xù)爭論的焦點。 三、慢性阻塞性肺疾患急性加重抗菌治療在爭議中進行 近年來從AECOPD患者分離的病原體在不同報道中雖有差異，但仍以流感和副流感嗜血桿菌、莫拉卡他菌和肺炎鏈球菌最常見。與上世紀80年代比較，流感和副流感嗜血桿菌分離株在構(gòu)成比上無變化，而肺炎鏈球菌減少，莫拉卡他菌增加，具有統(tǒng)計學意義。COPD的病情嚴重程度影響病原體的類型和分布，肺功能愈差，腸桿菌和銅綠假單胞菌等G－桿菌分離率增加如表2所示： 表2 COPD不同病期病原體的分布 病原體 I期
（FEV150%） II期
（50%<FEV1>35%） III期
（FEV1<35%）
肺炎鏈球菌和其他G＋球菌 47% 27% 23%
流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌 23% 33% 13%
腸桿菌、假單胞菌屬 30% 40% 63%
此外，在AECOPD患者應用血清學、PCR以及少數(shù)采用培養(yǎng)方法研究表明病毒占20%～50%，肺炎支原體<1%，肺炎衣原體5%～20%。因為血清學方法在標準化方面不統(tǒng)一，不能區(qū)別無癥狀急性獲得和慢性攜帶等原因，這些病原體在AECOPD中的作用仍有爭論。
AECOPD抗菌治療的指征是什么？原則又是什么？如何實施？
Anthonisen等應用抗菌藥物與安慰劑治療AECOPD的研究表明，按臨床癥狀呼吸困難加重、痰量增加和膿性痰3項完全具備者抗菌治療組成功率63%（44/68），安慰劑組成功率43%(31/69)，統(tǒng)計學上有顯著差異（P<0.05），抗菌治療具有明確指征。3項癥狀中僅有2項，抗菌治療組成功率76%(56/74)，安慰劑組成功率亦達60%(45/73),差異無統(tǒng)計學意義。但是安慰劑組短期內(nèi)復發(fā)率高，因此作者主張?zhí)热艋颊呒韧鶓每股赜行覠o不良反應，亦可以使用，屬相對指征。3項癥狀中若僅有1項，另加下列癥狀體征中任何一項：①近5d內(nèi)有上呼吸道感染；②發(fā)熱（可能代表上呼吸道病毒感染）；③咳嗽加重；④哮鳴音增加；⑤呼吸頻率或心率增加超過基礎(chǔ)值20%。此類患者中抗菌治療組成功率74%(26/34)，安慰劑組70%(23/33)，差異無統(tǒng)計學意義，說明沒有抗菌治療指征。
AECOPD的經(jīng)驗性抗菌治療藥物選擇要求覆蓋上述常見病原體。臨床病情不同，其病原體亦多差異，2003年加拿大胸科學會/加拿大感染病學會（CTS/IDCS）頒布的慢性支氣管炎急性加重處理指南推薦。因此目前主張按下列分型選擇抗菌治療（見表3）。
表3 2003年CTS/IDCS頒布的慢性支氣管炎急性加重處理指南推薦抗菌方案
分型 臨床表現(xiàn) 主要病原體 推薦治療方案
單純型（無危險因素） 咳嗽和痰量增加，呈膿性，氣急加重 流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌 第二代（新）大環(huán)內(nèi)脂類，Ⅱ/Ⅲ代頭孢菌素、阿莫西林、多西環(huán)素、SMZ－TMP。無效患者改用氟喹諾酮類或β內(nèi)酰胺類/β內(nèi)酰胺酶抑制劑
復雜型（有危險因素） 上述急性加重表現(xiàn)加下列任何一項：FEV1<50%預計值，老年，每年急性惡化≥4次，近3月內(nèi)應用過抗生素，長期口服糖皮質(zhì)激素，有心臟病，需要家庭氧療 除上述病原體外，尚有克雷伯桿菌屬和其它G－桿菌，對β－內(nèi)酰類抗生素耐藥可能性增加。 喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、II/III代頭孢菌素、無效者可以改用靜脈給藥或住院
慢性化膿型 上述復雜型伴長期膿性痰，某些病人合并支氣管擴張，F(xiàn)EV1通常<35%預計值,或存在多種危險因素（如頻繁加重和FEV1）
除復雜型所常見病原體外，腸桿菌科和假單胞菌屬細菌增加 門診推薦針對銅綠假單胞菌的藥物如環(huán)丙沙星，住院按病情靜脈用抗假單胞菌抗生素
必須強調(diào)，AECOPD臨床病情嚴重程度差異甚大，臨床抗菌治療需要就其影響預后的危險因素進行充分評估。這些因素包括：①感染G－腸桿菌科細菌的可能性；②定植菌的情況；③既往急性加重史和抗生素療效；④患者肺功能對抗菌治療失敗可以承受的程度；⑤需要臨床決策的其他因素（急性加重的頻度、FEV1損害的程度、缺血性心臟病/充血性心力衰竭、增齡，激素維持治療，家庭氧療、慢性粘液分泌亢進等）。
根據(jù)附加危險因素評估，在下列指標中具備任何2項則應強化抗菌治療（主要是針對G－桿菌）：⑴短期內(nèi)（不足4個月）發(fā)作3次以上；⑵接受多種抗菌藥物治療者；⑶已證明呼吸道存在G－桿菌（腸桿菌科、假單胞菌、克雷伯桿菌）等定植；⑷既往有過抗菌治療無效即需要機械通氣的病史；⑸G－桿菌下呼吸道感染的既往史；⑹長期、系統(tǒng)性激素治療；⑺10天內(nèi)多次因癥狀復發(fā)急診就醫(yī)；⑻需要氧療；⑼吸煙；⑽已證明所在地區(qū)流行青霉素耐藥肺炎鏈球菌；⑾慢性酒精中毒并曾有G－桿菌（克雷伯桿菌）下呼吸道感染史；⑿嚴重合并癥（免疫抑制，HIV感染，惡性腫瘤等）。
AECOPD的治療應當是綜合性的，除抗菌治療外，支氣管擴張劑，氧療和激素都是重要的，需要按病情嚴重程度合理規(guī)范應用。
