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重癥行者翻譯組

肝性腦?。℉E）是由于肝臟疾病或門脈系統(tǒng)分流而至的神經(jīng)或精神并發(fā)癥。臨床癥狀輕微神經(jīng)精神錯亂，而重至昏迷。根據(jù)肝臟基礎(chǔ)疾病的不同，HE可分為三型：A型，繼發(fā)于急性肝衰；B型，繼發(fā)于門脈分流型疾?。籆型，繼發(fā)于肝硬化，伴或不伴分流。基于臨床及動物模型的近期數(shù)據(jù)，證實HE的發(fā)病過程不僅包括了之前公認(rèn)的高氨血癥，還包括了如炎癥反應(yīng)等其他因素。

既往認(rèn)為門脈系統(tǒng)中的氨（NH4+）主要來源于腸道細(xì)菌的分解產(chǎn)物，因此，為減少血氨增加，常使用不可被腸道吸收的二糖（乳果糖）及抗生素（利福昔明）。然而，近期研究報道，門脈系統(tǒng)中的氨，主要來源于腸道中谷氨酰胺酶所分解的谷氨酰胺產(chǎn)生；因此，谷氨酰胺酶基因多態(tài)性分析可以預(yù)測不同肝硬化患者HE的發(fā)生率。在急性肝臟衰竭和（或）門脈分流的情況下，尿素循環(huán)酶活性下降導(dǎo)致循環(huán)中血氨的升高。這些增加的血氨，通過谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase)的作用，在肌細(xì)胞及星型膠質(zhì)細(xì)胞中轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺。上述異常即解釋為何患肌肉減少癥(sarcopenia)是肝硬化患者發(fā)生HE的高危因素之一，也闡釋了急性肝衰竭和肝硬化患者腦水腫發(fā)生的原因。

直至近期，應(yīng)用直接降血氨藥物如甘油苯基丁酸、門冬氨酸鳥氨酸等治療高血氨的方案才獲提倡。由于谷氨酰胺相對高滲，急性肝功能衰竭患者腦細(xì)胞中谷氨酰胺濃度驟然升高，不僅引起腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性水腫，并且在血腦屏障功能障礙時可誘發(fā)血管源性腦水腫。而在肝硬化時，由于胞漿中谷氨酰胺濃度逐漸升高，以至于這些星形膠質(zhì)細(xì)胞能夠通過外排肌醇及?；撬嵋赃_(dá)到細(xì)胞內(nèi)外滲透壓相對平衡。這很好的解釋“為何在肝硬化患者及（或）慢性肝炎基礎(chǔ)性上的急性肝功能衰竭（acute on-chronic liver failure, ACLF）患者中，腦水腫較為少見”。在神經(jīng)元中，谷氨酰胺通過脫氨基作用代謝為谷氨酸，后者為顱內(nèi)最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，觸發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的電活動。這可以解釋急性肝功能衰竭伴發(fā)HE時，可表現(xiàn)為焦慮、易激惹及癲癇發(fā)作。相對來說，在肝硬化患者中，由于谷氨酸轉(zhuǎn)運體（GLT-1）及谷氨酸突觸后受體的表達(dá)下降這些代償機制的存在，，HE的臨床表現(xiàn)以反應(yīng)遲緩，嗜睡及意識改變?yōu)橹鳌?/p>

氨基酸代謝失衡學(xué)說是肝性腦病病理生理機制重要的假說之一。由于肝功能不全導(dǎo)致腦內(nèi)芳香族氨基酸增加，而低蛋白血癥及血腦屏障轉(zhuǎn)運功能下降導(dǎo)致游離色氨酸增加。上述結(jié)果，導(dǎo)致多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺以及章胺、酪胺等“假神經(jīng)遞質(zhì)”的合成異常。其他曾經(jīng)提及的病理生理機制還包括：相關(guān)高氨血癥的腦能量代謝衰竭、免疫反應(yīng)異常、腦血流量降低、線粒體功能障礙、a-酮戊二酸脫氫酶(三羧酸循環(huán)酶的一種限速酶)活性抑制等。

然而，中樞神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)的異常并不直接與高氨血癥相關(guān)，數(shù)個研究表明其與全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）及TNF-α或IL-6的血濃度密切相關(guān)。膿毒癥及全身炎癥反應(yīng)是肝硬化嚴(yán)重程度的重要特征，而感染本身一直就是肝性腦病的經(jīng)典誘因。除了肝硬化外，膿毒癥本身即可誘發(fā)相關(guān)性腦病（膿毒癥相關(guān)性腦?。┑陌l(fā)生。作為與肝性腦病相關(guān)的主要因素之一， 正在興起一股腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)的研究。這種對腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)機制可以用來解釋乳果糖及利福昔明治療HE產(chǎn)生矛盾結(jié)果的原因。 最近，糞便移植有望成為治療肝性腦病的一種策略。肝功能衰竭常伴有腸道屏障功能下降，腸道細(xì)菌移位并激活固有免疫系統(tǒng)。然而，肝衰竭時固有免疫應(yīng)答常出現(xiàn)異常，表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞吞噬能力的下降、網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)清除能力的下調(diào)以及肝臟合成抗菌蛋白能力的減弱。 相對于穩(wěn)定期肝硬化，慢性肝炎基礎(chǔ)性上的急性肝功能衰竭患者其體內(nèi)的促炎因子（IL-1, IL-6, IL-17, TNF-a, IFN-γ） 表達(dá)上調(diào)。肝性腦病患者在全身炎癥反應(yīng)的刺激下，其中樞神經(jīng)系統(tǒng)星型膠質(zhì)細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β及IL-6，刺激中性粒細(xì)胞黏附及其跨血腦屏障的血管內(nèi)皮遷移，并釋放趨化因子、蛋白酶及氧自由基等，結(jié)果導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)活化表型。因此，目前的研究認(rèn)為，肝硬化患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)對全身炎癥反應(yīng)及感染更為敏感；對任何感染的積極治療是HE重要的治療措施。值得注意的是，在幾種肝性腦病動物模型中也均發(fā)現(xiàn)，消炎痛或布洛芬等抗炎藥物能夠預(yù)防神經(jīng)認(rèn)知癥狀和腦水腫的發(fā)生。

除了高血氨及炎癥反應(yīng)外，其他的因素也被認(rèn)為參與了肝性腦病的病理生理過程。因此，HE患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)傳導(dǎo)受到很大的影響，或作為結(jié)果，正如前文以及討論過的谷氨酸、多巴胺及5-羥色胺那樣，或者作為誘因，最終導(dǎo)致了顱內(nèi)苯二氮卓類復(fù)合物或神經(jīng)甾體水平的上升，最終引起γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元興奮。這些苯二氮卓類復(fù)合物的存在解釋了為何氟馬西尼可以用來治療HE的原因。作為肝衰竭的結(jié)果，肝性腦病患者體內(nèi)存在這些物質(zhì)如酚類、硫醇類、短鏈脂肪酸、錳和膽汁酸過剩，而影響中樞神經(jīng)功能。

利用代謝組學(xué)分析，我們最近發(fā)現(xiàn)HE患者腦脊液中存在幾類藥物，特別是抗生素制劑（例如甲硝唑、大扶康或β-內(nèi)酰胺類）。這些結(jié)果與既往的一些臨床研究相一致，即肝硬化患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可能與β-內(nèi)酰胺類或質(zhì)子泵抑制劑（抑制部分抗生素代謝）應(yīng)用有關(guān)。值得注意的是，這些藥物均為ATP結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運體（表達(dá)在血腦屏障中）的代謝底物，其負(fù)責(zé)把藥物排出腦外。 在HE動物模型中，我們最近發(fā)現(xiàn)，相較于無肝性腦病的肝硬化，肝性腦病時其ABC轉(zhuǎn)運體的表達(dá)發(fā)生了明顯的改變（作者個人數(shù)據(jù)）。這些研究提示，神經(jīng)系統(tǒng)的異常癥狀可能與藥物誘導(dǎo)的腦病相關(guān)。還有動物研究表明，暴露膽紅素及膽汁后可誘導(dǎo)P-糖蛋白的表達(dá)下調(diào)，后者為血腦屏障上的主要ABC轉(zhuǎn)運體；這種表達(dá)的下調(diào)有利于顱內(nèi)GABA濃度的增加。因此，肝硬化患者應(yīng)用上述藥物時需特別謹(jǐn)慎，當(dāng)對神經(jīng)系統(tǒng)癥狀需要作鑒別診斷時，應(yīng)除外這些藥物相關(guān)因素。

近來細(xì)胞生物學(xué)及免疫學(xué)研究的不斷進(jìn)展，正在改變我們對肝性腦病病理生理機制的認(rèn)識，也將在未來提供更多新的治療方案。