新冠肺炎肆虐之時(shí)，有關(guān)部門和科技人員篩選、實(shí)驗(yàn)、使用了一些藥品，但效果沒有明確。瑞德西韋卻傳出治療效果明顯。當(dāng)人們急盼瑞德西韋早日投入市場、投入抵抗疫情的戰(zhàn)斗之中，卻聽說還要進(jìn)行隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、大樣本、多中心的三期臨床實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)從2月5日開始，預(yù)計(jì)要到4月才會(huì)出結(jié)果。
很多人一直在問，為什么要費(fèi)時(shí)費(fèi)力地進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)？為啥國家衛(wèi)健委發(fā)布的新型冠狀病毒肺炎診療方案中推薦用藥又沒有做這樣的實(shí)驗(yàn)?zāi)兀热缈拱?、血漿療法、磷酸氯喹、阿比朵爾、達(dá)蘆那韋、奧司他韋，以及雙黃連和甘草酸二銨等。下面，本文對此問題進(jìn)行探討。
一、醫(yī)藥必須通過臨床實(shí)驗(yàn)來檢驗(yàn)來其有效性
自古以來，人們都習(xí)慣從先后發(fā)生的事件里總結(jié)出某種規(guī)律，比如，秋天了樹葉就變黃，冬天了水就結(jié)冰，這種思維習(xí)慣在大多數(shù)時(shí)候方便人們認(rèn)識事物規(guī)律。人們也用這種思維習(xí)慣來認(rèn)識藥物的療效，讓患者吃下某種藥物或者進(jìn)行某種治療，然后觀察患者是否痊愈，如果痊愈，則認(rèn)定該治療是有效的——這是傳統(tǒng)臨床的醫(yī)學(xué)階段。但這種思維方法得到的結(jié)論卻未必正確。比如，在海南，秋天樹葉不變黃，冬天水也不結(jié)冰。
１８世紀(jì)英國哲學(xué)家休謨認(rèn)為，我們從來沒有親身體驗(yàn)或者親眼證實(shí)過因果連接關(guān)系本身，看到的永遠(yuǎn)是兩個(gè)相繼發(fā)生的現(xiàn)象，所以一切因果關(guān)系都值得懷疑，都應(yīng)該重新審視。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)從某種角度講，就是對歷史上的一些醫(yī)藥與療效因果關(guān)系的懷疑和重新審視的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。“放血療法”的興起與退出就是一個(gè)典型案例。
古今中外都有放血療法，古埃及《埃伯斯伯比書》就記載中兩處了劃割皮膚放血的事例，說明在公元前15世紀(jì)左右的古埃及已經(jīng)存在“放血療法”。公元前5世紀(jì)，西方醫(yī)圣希波克拉底提出了體液學(xué)說，為放血療法提供了理論基礎(chǔ)，放血療法的實(shí)踐也開始普及，在歐洲中世紀(jì)，放血療法有如醫(yī)學(xué)“黑科技”，當(dāng)時(shí)切割血管的刀片叫“柳葉刀”，英國著名的醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》之名就來自于此。到19世紀(jì)初，歐美都還將其作為治療一些疾病的主要手段。
歷史上眾多著名人物得病后都經(jīng)過了放血治療，最后不不治而亡，比如英格蘭國王查理二世和安妮女王，法國國王路易十五，音樂家莫扎特，美國國父華盛頓。
號稱“賓夕法尼亞的希波克拉底”的本杰明是放血療法的忠實(shí)擁躉者，1794年到1797年美國費(fèi)城流行黃熱病期間，他平均每天為100人放血治黃熱病。
雖然歐美對放血療法是非常信奉，但從18世紀(jì)開始，近代哲學(xué)和科學(xué)的發(fā)展，以及統(tǒng)計(jì)學(xué)的發(fā)展，人們重新對一些常見的事物進(jìn)行了質(zhì)疑和研究。比如，一位英國記者William Cobbett翻閱費(fèi)城1794年到1797年的死亡報(bào)告，發(fā)現(xiàn)被本杰明大夫治過的病人死亡率明顯高于其他病人，對其放血療法進(jìn)行質(zhì)疑的批評；1809年，蘇格蘭軍醫(yī)亞歷山大.漢密爾頓把366名患病士兵平均分成3組，3組病人患病情況類似，接受治療一樣，不同的只是兩組病人不放血，一組病人加用放血療法，結(jié)果不放血兩組別有2個(gè)和4個(gè)病人死亡，而放血療法組死了35人；1819年，法國人皮埃爾·路易發(fā)表了其7年時(shí)間里對近2000名病人臨床觀察的研究結(jié)果，即放血療法明顯增加了病人的死亡率。由此，人們逐漸對放血療法的信念開始動(dòng)搖，之后發(fā)表的很多文章，都證明放血療法給病人的傷害遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于給病人提供的幫助。
綜上所述，放血療法不因?yàn)榇嬖跁r(shí)間長達(dá)兩千多年，不因?yàn)閹状笪拿鞴艊荚嬖谶^，也不因?yàn)獒t(yī)圣希波克拉底及本杰明多么推崇，還不因?yàn)閲?、總統(tǒng)、藝術(shù)家信奉而就真正有好的效果，就是因?yàn)?/span>“分組對照實(shí)驗(yàn)”的統(tǒng)計(jì)觀察和分析，最終證明其療效不但不能更好治療病人，而且會(huì)給病人帶來更多的傷害和死亡。
二、大樣本隨機(jī)雙盲安慰劑對照實(shí)驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)解釋
1950年代中期,美國華裔科學(xué)家李景均在一項(xiàng)大型癌癥臨床試驗(yàn)中提出了“隨機(jī)”“雙盲”原則。之后不斷推廣并發(fā)展成大樣本隨機(jī)雙盲對照實(shí)驗(yàn)原則，目前已經(jīng)成為檢驗(yàn)一個(gè)藥物或治療是否有效的黃金法則。
本次在中國開展的瑞德西韋的臨床實(shí)驗(yàn)委員會(huì)的5名成員中，有3位是統(tǒng)計(jì)學(xué)家，2位臨床醫(yī)生，因此可以從某種程度上講，實(shí)驗(yàn)本質(zhì)上就是統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)過程。下面，我們從統(tǒng)計(jì)角度來解釋該次實(shí)驗(yàn)。
（一）對照實(shí)驗(yàn)，檢驗(yàn)是否有效的標(biāo)尺
對照比較，可以清楚的顯示事物相對于其他事物的特征，更便于人們判斷和選擇。其實(shí)，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)也充分體現(xiàn)了這個(gè)思想，統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)也稱假設(shè)檢驗(yàn)，首先提出一個(gè)原假設(shè)，設(shè)定某項(xiàng)判斷成立，然后列出備選假設(shè)，設(shè)定該判斷不成立，在此基礎(chǔ)上，對原假設(shè)和備選假設(shè)進(jìn)行概率分析，雖然我們不能由此肯定原假設(shè)一定成立，但我們可以根據(jù)其犯錯(cuò)的概率很低，而不能拒絕原假設(shè)，從而接受其成立的假設(shè)；也可以根據(jù)其犯錯(cuò)的概率較高，而拒絕其成立。因此，我們也可以理解為我們對事物的判斷都是在一定概率基礎(chǔ)上的判斷，正如統(tǒng)計(jì)學(xué)家C.R.勞所說“在理性的基礎(chǔ)上，所有的判斷都是統(tǒng)計(jì)學(xué)”。
藥學(xué)上的對照實(shí)驗(yàn)，最初源自航海中的壞血病。早期航海，水手們長期漂流在海上，經(jīng)常會(huì)得壞血病，當(dāng)時(shí)人們搞不懂，會(huì)猜想各式各樣的原因，采取多種辦法，但基本都沒用，當(dāng)然也有少數(shù)人碰巧好了。幾百年過去，一直找不到真正合適的藥。
到了1747年，英國軍艦上有一位醫(yī)生林德，想出了“分組對照實(shí)驗(yàn)”的方法，把12位生病的海員分成6組，每組兩人，分別用不同的驗(yàn)方，比如第一組吃橘子、檸檬，第二組喝稀硫酸，第三組喝海水……結(jié)果六天之后奇跡發(fā)生了，第一組吃橘子、檸檬的好了，其他組都沒好，反復(fù)試都是這個(gè)結(jié)果，于是真正對癥的藥找到了，就是吃水果。這就是“分組對照實(shí)驗(yàn)”的神力。壞血病從此在英國海軍中被消滅，人們開始信服了林德的“分組對照實(shí)驗(yàn)”，這比海神更值得信賴。
１７８９年，在法國的巴黎學(xué)派，以Pierre Louis為代表的醫(yī)生掀起一次醫(yī)學(xué)革命。他們主張治療不能依據(jù)傳統(tǒng)古典理論和盲從權(quán)威，而是要觀察事實(shí)做出推理和決策。Louis第一次引入“對照組”的概念，發(fā)現(xiàn)當(dāng)時(shí)廣為流行的放血療法和吐酒石其實(shí)并無療效，發(fā)出了循證醫(yī)學(xué)的先聲。
自愈力是動(dòng)物生病后與生俱來的自我恢復(fù)能力，是人經(jīng)過億萬代進(jìn)化自然形成的本能，自愈系統(tǒng)包含免疫系統(tǒng)、愈合再生系統(tǒng)、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng)等多個(gè)分系統(tǒng)，是人體對抗疾病最重要的防線。實(shí)際上有許多病不治自己也能好，比如有些感冒吃藥半個(gè)月才好，不吃藥兩周也好了。這就是自愈，是生物的自我保護(hù)機(jī)制。其實(shí),很多民間偏方主要依賴的是人體的“自愈效應(yīng)”，而不是他的治療真正有神效。
所以，要實(shí)驗(yàn)一種新藥是否有效，必須要在分組中增加一個(gè)“對照組”，看看“治療組”與“對照組”有沒有顯著性差異，從而判斷此病是自愈的，還是藥物治療的效果。
（二）大樣本，探尋內(nèi)在規(guī)律的基礎(chǔ)
認(rèn)識事物有一個(gè)重要的原則，就是大數(shù)定律，可以從因偶然性的作用而呈現(xiàn)的雜亂無章現(xiàn)象中找到其中的規(guī)律性，或簡單的講，就是在紛亂中找到了一種秩序。比如擲硬幣，當(dāng)每輪只擲10次，正面出現(xiàn)比率可能波動(dòng)較大，但如果每輪擲50次時(shí)，正面出現(xiàn)比率相差較小，傾向于一個(gè)穩(wěn)定的值。也就是當(dāng)樣本增加時(shí)，就是顯現(xiàn)出其內(nèi)在的規(guī)律性。
又比如，在淘寶網(wǎng)購時(shí)，人們往往要考察一下商家和商品的信譽(yù)度，這時(shí)一個(gè)重要的方法就是看評價(jià)，不但要看其評價(jià)得分，而且還要看評價(jià)總數(shù)，如果評價(jià)總數(shù)不多，即使其得到為100分，我們都要打個(gè)問號，其信譽(yù)度有這么高嗎？評價(jià)數(shù)少的時(shí)候其得分受各種因素影響較大，變化也較多，其得分往往不能反映其真正的信譽(yù)度，而當(dāng)評價(jià)數(shù)很多時(shí)，其信譽(yù)得分就比較穩(wěn)定，能夠真正反映其本身的信譽(yù)度。
因此，要清晰看到事物的規(guī)律性，本質(zhì)特殊，往往需要較大的樣本量。此次的臨床實(shí)驗(yàn)也必須要有大量的觀察樣本，才能充分說明檢驗(yàn)判定的效果。
（三）隨機(jī)選擇，防止系統(tǒng)性偏差的保證
在統(tǒng)計(jì)上，隨機(jī)原則是指在抽樣時(shí)排除主觀意識上的影響，使每個(gè)樣本有均等機(jī)會(huì)被抽中的原則，這是避免調(diào)查出現(xiàn)系統(tǒng)性偏差的重要方法。舉個(gè)例子，1936年美國總統(tǒng)選舉前，《文學(xué)文摘》郵寄1,000萬份問卷，回收230萬份，調(diào)查結(jié)果顯示共和黨候選人阿爾夫·蘭登會(huì)在531張選舉人票中獲得370張選票勝過民主黨候選人富蘭克林·羅斯福。結(jié)果蓋洛普，根據(jù)配額隨機(jī)抽取的5萬個(gè)樣本預(yù)測正確，羅斯福勝出大選。根本原因在于，《文學(xué)文摘》抽取的樣本是其讀者群和擁有電話的富裕階層居民，排除了大量的低收入人群，而蓋洛普則采取了隨機(jī)抽樣的原則。
在考察藥物對新冠肺炎的治理效果方面，如果只抽取年輕力壯的人，顯然不能真正反映其療效。
這次瑞德西韋的臨床試驗(yàn)還提到“多中心研究”，就是除中日友好醫(yī)院作為牽頭單位外，還有多家醫(yī)院參加，除了可以加快速度外，更重要的是避免在單一醫(yī)院產(chǎn)生的系統(tǒng)性誤差。
（四）安慰劑效應(yīng)，披在藥物療效身上的外衣
人類身體很奇妙，有時(shí)心理因素對身體的效應(yīng)相當(dāng)大。二戰(zhàn)中，有一次美軍傷員太多，戰(zhàn)地醫(yī)療的麻醉藥用完了，傷員們一個(gè)個(gè)喊痛不止，軍醫(yī)畢闕在無奈的情況下，只好暫時(shí)采用騙術(shù)，以生理鹽水冒充麻醉劑給傷員注射。沒想到被注射了鹽水的傷員也不疼了，畢闕驚得目瞪口呆。戰(zhàn)后畢闕經(jīng)過研究，終于弄清，這種騙術(shù)其實(shí)就是心理暗示，但真的有效果，這就是所謂“安慰劑效應(yīng)”。
在平常生活中，人們也經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，有的人心理壓力大時(shí)，得病后，尤其是自限性疾病，久久不好，當(dāng)心情輕松后，又很快就好了。因而，對于一種疾病，要知道到底是某種藥物起效呢，還是心理暗示起效，必須增加一個(gè)安慰劑組，來驗(yàn)證藥物的效果。
（五）雙盲操作，剔除醫(yī)患雙方的主觀影響
一般參加藥物實(shí)驗(yàn)的人員，對藥物療效總是有期待的，如果有人得知自己用的是安慰劑，可能就不太滿意，情緒不好，產(chǎn)生不利影響；而有的人得知自己用的是實(shí)驗(yàn)用藥，信心大增，對病情好轉(zhuǎn)產(chǎn)生更好影響。這顯然不能很好地來剔除“安慰劑效應(yīng)”，也不能真正檢驗(yàn)藥物療效。因而必須要“蒙上患者的眼睛”，不知道本人用的是安慰劑還是實(shí)驗(yàn)用藥，這就是單盲實(shí)驗(yàn)。
在后來臨床實(shí)驗(yàn)中，人們又發(fā)現(xiàn)一個(gè)事實(shí)：假如參加治療的醫(yī)生知道自己屬于哪一組，出于自己的主觀目的，能自覺或不自覺地對病人產(chǎn)生暗示，例如說，醫(yī)生知道患者是安慰劑組，且希望該療法能被盲測認(rèn)定，就會(huì)暗示患者吃的是假藥。又或者，醫(yī)生身處治療組，會(huì)更加認(rèn)真細(xì)心，從而使不同組病人處于不公平的位置。這些來自醫(yī)生的主觀偏見也會(huì)對結(jié)果產(chǎn)生影響，因而，醫(yī)生也必須“蒙眼”。
醫(yī)患雙方的眼睛“蒙起來”，這就是雙盲實(shí)驗(yàn)，所有的數(shù)據(jù)加密，由第三方統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員來處理、分析，客觀公正地評價(jià)藥物的效應(yīng)。
綜上所述，大樣本隨機(jī)雙盲安慰劑對照實(shí)驗(yàn)的核心是對照檢驗(yàn)，理想狀況的對照檢驗(yàn)即要將兩個(gè)完全一樣的患者進(jìn)行用藥和不用藥的對照檢驗(yàn)即可得到結(jié)果，然而實(shí)際情況卻很復(fù)雜，不能找到兩個(gè)完全一樣的患者，不得已，首先要剔除傾向性因素影響，如采取雙盲剔除醫(yī)患主觀因素，剔除安慰劑效應(yīng)，提高加入實(shí)驗(yàn)門檻純化入選樣本；其次通過隨機(jī)抽樣原則和大數(shù)定律消除隨機(jī)因素影響；最后通過統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)看看藥物是否有顯著性效果。
目前，大樣本隨機(jī)雙盲臨床實(shí)驗(yàn)已是醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的確定藥物療效的規(guī)則，也是一把嚴(yán)格的利劍，無情地砍掉了那些虛假的療法，不管這種療法背后有多雄厚的文化支撐（順勢療法），也不管這種療法被實(shí)施了多少年（放血療法），總之無效就是無效。掌握隨機(jī)雙盲大樣本原理，不但可以按此做醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)，而且可以提高科學(xué)思維能力：
《自私的基因》的作者道金斯說：如果所有學(xué)校都教其學(xué)生去做“雙盲對照試驗(yàn)”，其認(rèn)知方法和能力將會(huì)在以下方面得到提高：
一是學(xué)會(huì)不從零星軼聞中去歸納普遍化結(jié)論；
二是學(xué)會(huì)去分析和評估一個(gè)貌似很重要的結(jié)果，可能只是偶然發(fā)生的事實(shí)；
三是認(rèn)識到排除主觀偏見是件極端困難的事，知道有些主觀偏見并不意味著不忠實(shí)或不公正，同時(shí)有利于打消對權(quán)威觀點(diǎn)的盲目崇拜；
四是學(xué)會(huì)不再受騙于順勢療法和其它假冒醫(yī)生的江湖騙子；
五是學(xué)會(huì)更廣泛地使用批判性和懷疑的思維習(xí)慣，不僅會(huì)提高認(rèn)知能力，說不定能拯救世界。
