亞歷山大開始追捕大流士，首先來到米底亞，接著往帕提亞前去。威望盡失的波斯國王最后連自己的命運(yùn)也無法掌握，被自己的巴克特里亞總督貝蘇斯囚禁。貝蘇斯趁著亞歷山大的追兵接近，讓人刺死大流士，意圖顯示大流士死于亞歷山大手中，之后宣稱自己是新的波斯國王，自命為阿爾塔薛西斯五世。而后貝蘇斯退入中亞，向亞歷山大發(fā)起游擊戰(zhàn)術(shù)。亞歷山大隆重為大流士舉辦王室葬禮，葬于波斯皇家墓園之中。他宣稱大流士臨死前指定他為波斯王位繼承者，并要為大流士之死向貝蘇斯報(bào)仇。波斯阿契美尼德王朝終結(jié)于大流士三世之死。
亞歷山大視貝蘇斯為僭位者，開始討伐他。這次征討原本是對付貝蘇斯，后來演變成中亞的征服行動(dòng)，不僅征服巴克特里亞，還征服索格底亞那。為了鎮(zhèn)壓當(dāng)?shù)孛褡澹瑏啔v山大在中亞建立一連串希臘城市，皆命名為亞歷山大，其中包含今日的阿富汗的坎大哈、絕域亞歷山大等等。這次征戰(zhàn)遍及帕提亞、阿利亞、德蘭吉亞那（Drangiana）、阿拉霍西亞、巴克特里亞、索格底亞那等地。
其中，貝蘇斯的索格底亞那總督斯皮塔米尼斯于前329年反叛貝蘇斯，他把貝蘇斯交給亞歷山大的伙友托勒密，隨后貝蘇斯就被以叛國的名義處死。之后，當(dāng)亞歷山大在查可薩提河畔（Jaxartes），即今日錫爾河處理進(jìn)犯的游牧民族軍隊(duì)時(shí)，斯皮塔米尼斯于索格底亞那反叛，亞歷山大他親自在查可薩提河戰(zhàn)役擊敗塞西亞人后，回軍擊敗斯皮塔米尼斯。戰(zhàn)后斯皮塔米尼斯方的軍士為了向亞歷山大求和，反叛并殺了斯皮塔米尼斯。
在中亞這段時(shí)期，亞歷山大在他的宮廷中采納一些波斯服裝和波斯禮儀，其中最著名的禮儀是服從禮（proskynesis）。服從禮從象征性地親吻手，到最隆重的向國王匍匐在地施禮，波斯人以此禮來顯示國王尊貴的社會(huì)地位。傳統(tǒng)上希臘人僅向神明才會(huì)用此禮儀，因此馬其頓人和希臘人他們認(rèn)為亞歷山大是要把自己提高地位等同神祉，并以此要他們向他施禮。這使亞歷山大的馬其頓和希臘臣民相當(dāng)反感，最后亞歷山大放棄讓他的馬其頓臣民對他施行服從禮。
期間也透漏有陰謀威脅他的性命。他的重要將領(lǐng)菲羅塔斯，也是遠(yuǎn)征軍第二號(hào)人物帕曼紐之子，菲羅塔斯被影射涉入一場對亞歷山大的陰謀，而被處死。菲羅塔斯之處死，迫使亞歷山大要在短時(shí)間處置遠(yuǎn)在后方鎮(zhèn)守埃克巴坦那的寶庫帕曼紐，亞歷山大派人命帕曼紐副官殺了這位老臣來消除報(bào)復(fù)的可能性。此外，還有一次亞歷山大在撒馬爾罕酒宴中，曾經(jīng)于格拉尼庫斯河戰(zhàn)役中救了他的性命的克利圖斯大聲斥責(zé)亞歷山大數(shù)個(gè)錯(cuò)誤，其中最重要的是他指責(zé)亞歷山大忘了馬其頓人的傳統(tǒng)，而去喜好腐敗的東方生活風(fēng)格，喝醉的亞歷山大在大怒下失手殺了克利圖斯。
過了不久，在中亞行動(dòng)時(shí)第二次對國王不利的陰謀再一次被揭發(fā)，這一次是他的王室仆從主使，其中他的官方史官卡利斯提尼被懷疑涉入這場陰謀，盡管卡利斯提尼罪嫌不足，但因卡利斯提尼曾反對亞歷山大引入服從禮，失去亞歷山大寵信的他下獄后不久隨即去世。
當(dāng)初亞歷山大離開馬其頓遠(yuǎn)征波斯時(shí)，他留下熟練政事和軍事的老臣安提帕特擔(dān)任馬其頓的攝政。先前亞歷山大因?yàn)橥莱?/span>底比斯的緣故，使他離開歐洲后其它希臘城邦相對安份，然而斯巴達(dá)卻蠢蠢欲動(dòng)。斯巴達(dá)在配合波斯小亞細(xì)亞統(tǒng)帥門農(nóng)的誘導(dǎo)下意圖謀反，前331年斯巴達(dá)國王亞基斯三世舉兵反抗馬其頓并試圖建立一個(gè)反馬其頓陣營，安提帕特迅速帶兵南下希臘，在梅格洛玻利斯戰(zhàn)役壓倒性兵力擊潰斯巴達(dá)軍。戰(zhàn)勝后安提帕特希望訴諸于科林斯同盟的名義懲處斯巴達(dá)，但亞歷山大選擇寬恕他們。另外，安提帕特和亞歷山大的母后奧林匹亞絲相處很不愉快，他們雙方經(jīng)常寫信給亞歷山大抱怨對方。
整體而言，亞歷山大離開歐洲去征討的這段期間，希臘享受一段和平且繁榮的日子。亞歷山大把他大量從東方掠奪得到的財(cái)富送回希臘和馬其頓，刺激了當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)，同時(shí)亞歷山大發(fā)行大量的貨幣也鼓動(dòng)帝國的商業(yè)以及貿(mào)易。然而，亞歷山大持續(xù)向馬其頓本土要求援軍，使馬其頓本土人力日漸衰竭，尤其是后來的繼業(yè)者戰(zhàn)爭及移民東方，更使馬其頓本土人力耗盡，最后導(dǎo)致高盧人南侵肆虐馬其頓本土，直到羅馬人前來之時(shí)馬其頓都沒回復(fù)之前的元?dú)猓罱K導(dǎo)致馬其頓安提柯王國滅亡于羅馬。
在斯皮塔米尼斯死后以及他與巴克特里亞貴族之女羅克珊娜結(jié)婚之后，認(rèn)為已經(jīng)鞏固中亞的統(tǒng)治，開始把目光轉(zhuǎn)向印度次大陸。他要求原本臣屬于波斯帝國統(tǒng)治下的健馱邏地區(qū)印度各首領(lǐng)來覲見他并向他臣服，此舉卻只有塔克西拉的國王塔克西萊斯回應(yīng)。其他印度山地部族如阿斯帕西亞（Aspasioi）和堪波佳斯（Kambojas）地區(qū)的阿薩西尼亞人（Assakenoi）拒絕臣屬。當(dāng)亞歷山大往印度方向進(jìn)軍時(shí)，塔克西萊斯匆忙的來向他晉見，他的王國位于今日巴基斯坦從印度河到杰赫勒姆河之間，他除了呈上許多禮物外，還把自己的軍隊(duì)納入亞歷山大遠(yuǎn)征軍的附屬部隊(duì)中。亞歷山大大帝不僅讓他繼續(xù)保持國王頭銜、領(lǐng)土、他送的禮物，還送他一個(gè)衣柜的波斯禮服，以及金、銀飾品、30匹良馬、1000塔蘭同重的黃金。
前327/326年冬季，亞歷山大讓他的大軍分成兩個(gè)部分，其中一部分由佩爾狄卡斯和赫費(fèi)斯提翁率領(lǐng)，在塔克西萊斯的協(xié)助下先行準(zhǔn)備建造橫渡印度河的橋梁和備妥全部遠(yuǎn)征軍所需要的各式軍需品。亞歷山大親自率剩下一半軍隊(duì)征討庫納河河谷的阿斯帕西亞人、班杰戈拉河（Panjkora）河谷的古拉亞人（Guraeans）、斯瓦特河河谷和布內(nèi)爾河谷的阿薩西尼亞人。其中，在一場與阿斯帕西亞人的激斗之中，亞歷山大遭到標(biāo)槍刺傷肩膀，最后此戰(zhàn)阿斯帕西亞人終究敗北。隨后亞歷山大轉(zhuǎn)戰(zhàn)阿薩西尼亞人，雙方接連在馬薩伽（Massaga）、歐拉（Ora）、阿爾諾斯（Aornos）發(fā)生激烈戰(zhàn)斗。
最先的馬薩伽圍城戰(zhàn)在短短幾天的血戰(zhàn)后就被攻陷，此役亞歷山大因箭矢傷到腳踝。根據(jù)古羅馬歷史學(xué)家庫爾蒂烏斯記載，亞歷山大不僅把馬薩伽城居民全都屠殺，還摧毀整個(gè)城市建筑，夷為平地，歐拉城也遭遇類似的屠城情形。在馬薩伽和歐拉遭到攻陷之后，阿薩西尼亞人逃向山區(qū)，逃往阿爾諾斯山上堅(jiān)守，亞歷山大緊隨追擊，并在激戰(zhàn)四天后攻陷這座戰(zhàn)略要地，征服阿薩西尼亞。完成后，亞歷山大率軍與赫費(fèi)斯提翁合軍，渡過印度河并在塔克西拉接受國王塔克西萊斯的款待。
接著亞歷山大帶著塔克西萊斯的援軍繼續(xù)進(jìn)軍進(jìn)攻國王波羅斯的王國，波羅斯的領(lǐng)土大致在旁遮普地區(qū)，前326年雙方進(jìn)行了一場大型會(huì)戰(zhàn)希達(dá)斯皮斯河戰(zhàn)役。這是亞歷山大首次面臨一支擁有龐大戰(zhàn)象的印度軍隊(duì)，透過巧妙的渡河策略和戰(zhàn)術(shù)，亞歷山大最后以勝利坐收，波羅斯戰(zhàn)敗被俘。
此戰(zhàn)亞歷山大敬佩波羅斯戰(zhàn)場上的勇氣，不僅釋放波羅斯還繼續(xù)讓他保有自己的王國，收為屬國，甚至亞歷山大還把其他鄰近地區(qū)交給波羅斯管理。亞歷山大多是以此模式來選擇當(dāng)?shù)刭F族來幫助自己統(tǒng)治，如先前的塔克西萊斯，希達(dá)斯皮斯河戰(zhàn)后亞歷山大安排波羅斯和塔克西萊斯這兩位宿敵和解，并因之前塔克西萊斯熱情的向亞歷山大表示臣服，以及協(xié)助準(zhǔn)備遠(yuǎn)征軍進(jìn)軍所需物資以及船只，亞歷山大不僅讓塔克西萊斯統(tǒng)治原有的王國，還讓他統(tǒng)治希達(dá)斯皮斯河和印度河之間的地區(qū)。甚至在亞歷山大安排的總督腓力死后，亞歷山大讓塔克西萊斯接管腓力部分轄區(qū)，前323年亞歷山大去世之后，塔克西萊斯的領(lǐng)地在特里帕拉迪蘇斯分封協(xié)議得到持續(xù)認(rèn)可。
希達(dá)斯皮斯河戰(zhàn)后亞歷山大在希達(dá)斯皮斯河兩岸建造兩座城市，分別命名為布西發(fā)拉斯和尼西亞，其中布西發(fā)拉斯是為了紀(jì)念他的愛馬布西發(fā)拉斯而命名的，它大約死于這段時(shí)期。尼西亞則是戰(zhàn)場大致位置，名字意味著希臘語的“勝利”，位置約是今日巴基斯坦的小鎮(zhèn)蒙（Mong）。
在波羅斯王國更東邊，位于恒河中下流域的是摩揭陀難陀王朝，再往東是今日孟加拉一帶的高達(dá)拉達(dá)王國（Gangaridai）。經(jīng)過多年的長途遠(yuǎn)征精力疲憊，亞歷山大的馬其頓士兵們又聽聞這些國家的軍隊(duì)數(shù)量都強(qiáng)于波羅斯，他們不愿意繼續(xù)向東進(jìn)軍，當(dāng)軍隊(duì)進(jìn)軍至比亞斯河時(shí)他們向亞歷山大表達(dá)拒絕再向東方進(jìn)軍，使得這條河成為亞歷山大征服地最東方的地界。
最后這場與波羅斯的戰(zhàn)斗，馬其頓人的勇氣受到打擊，不敢再深入印度的國土。對方在戰(zhàn)場上只運(yùn)用20,000步卒和2,000騎兵就使他們費(fèi)盡九牛二虎之力才將敵軍擊退。當(dāng)亞歷山大下定決心要渡過恒河的時(shí)候，他們?nèi)紙?jiān)決反對，因?yàn)樗麄兟犝f那條河有4.2公里寬、182米深，對岸布滿數(shù)不清的戰(zhàn)士、騎兵和戰(zhàn)象。他們還聽說那里的高達(dá)拉達(dá)國王和普里西（Praesii）國王正率領(lǐng)80,000名騎兵、200,000名步兵、8,000輛戰(zhàn)車和6,000頭戰(zhàn)象等著他們自投羅網(wǎng)。
——普魯塔克,《希臘羅馬名人傳：亞歷山大傳》
事件爆發(fā)后亞歷山大試圖勸說它的士兵繼續(xù)向東前進(jìn)，但他的將軍科那斯也勸他改變主意回頭，他向亞歷山大說“士兵們太久沒見自己的父母、妻子、孩子們以及他們的故鄉(xiāng)了”。亞歷山大最后同意士兵的們請求，開始往南沿著印度河進(jìn)軍，準(zhǔn)備返回。沿路他的軍隊(duì)征服馬利亞人（Malhi），即今日的木爾坦一帶，以及其他印度部族。在進(jìn)攻馬利亞人的城市時(shí)亞歷山大遭受到重傷，傷愈后他繼續(xù)朝印度河出?？诘姆较蜻M(jìn)軍。
亞歷山大把他的大軍分成三個(gè)部分，命將軍克拉特魯斯率領(lǐng)大部分的軍隊(duì)途經(jīng)卡曼尼亞返回波斯，命尼阿卡斯率領(lǐng)艦隊(duì)沿著波斯灣海岸走海路返回，并探查沿海情形，自己則率領(lǐng)剩下的部隊(duì)沿著格德羅西亞沙漠、莫克蘭[142]走最艱苦的路徑返回波斯。亞歷山大經(jīng)歷很大痛苦橫渡沙漠，于前324年返回波斯。
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