亞歷山大發(fā)覺不少他的總督和地方軍事長(zhǎng)官趁著自己遠(yuǎn)征印度時(shí)胡作非為，他在前往蘇薩的沿路上處死數(shù)個(gè)官員殺雞儆猴。在他返回波斯時(shí)，亞歷山大也發(fā)現(xiàn)帕薩爾加德居魯士大帝的陵墓遭到洗劫，他迅速命令他的建筑師阿里斯托布魯斯把陵墓修回原狀，還把陵墓的守衛(wèi)嚴(yán)加審問試圖抓住盜墓的匪徒。亞歷山大相當(dāng)欣賞居魯士，他幼年時(shí)讀過色諾芬所著的《居魯士的教育》（Cyropaedia），提到居魯士在戰(zhàn)場(chǎng)上的英勇事跡以及當(dāng)上國(guó)王后的統(tǒng)治風(fēng)格和立法情形。
在蘇薩，亞歷山大為自己帝國(guó)的未來畫下藍(lán)圖，為了企圖融合馬其頓人和波斯人等東方民族，他于當(dāng)?shù)嘏e辦一場(chǎng)大型聯(lián)合婚禮，不僅讓他的馬其頓、希臘高級(jí)官員與波斯等其他東方貴族之女結(jié)婚，也為馬其頓士兵與東方民族的婦女結(jié)婚，自己更是帶頭與波斯大流士三世之女斯妲特拉二世、波斯王室的帕瑞薩娣絲二世成婚。然而，對(duì)于一些馬其頓貴族而言，他們并不是真心愿與波斯貴族之女成親而是受命，在亞歷山大死后許多人拋棄東方的妻子。之后率兵往巴比倫前進(jìn)。
當(dāng)軍隊(duì)來到俄庇斯（Opis），亞歷山大為了感謝馬其頓士兵們多年的辛勞，他免除士兵們積欠的債務(wù)，他還宣布，許諾給與馬其頓老兵龐大的財(cái)物且光榮地送他們衣錦還鄉(xiāng)。然而，返鄉(xiāng)這一措施引起馬其頓人的誤會(huì)，認(rèn)為亞歷山大一味親近東方人而準(zhǔn)備將曾經(jīng)與他出身入死的馬其頓士兵解散遣返，他們?cè)揪蛯?duì)亞歷山大的親東方政策和模仿東方風(fēng)俗、禮儀很感冒。馬其頓人當(dāng)場(chǎng)在全軍的集會(huì)中群起向亞歷山大抗議，并嘲笑亞歷山大崇拜古埃及神祇阿蒙的行為。亞歷山大當(dāng)場(chǎng)命衛(wèi)兵把帶頭者抓去處死，震驚全場(chǎng)，他隨后向全軍發(fā)表演說，他細(xì)數(shù)從父親腓力二世起至他自己對(duì)馬其頓人的貢獻(xiàn)和功業(yè)，還強(qiáng)調(diào)他多次不畏危險(xiǎn)與大伙帶頭沖鋒，得到的戰(zhàn)利品也多把財(cái)寶給予馬其頓人，最后他嘲諷馬其頓人，說你們返回家鄉(xiāng)后可以光榮地說自己安全回來了卻把國(guó)王丟棄了。盡管如此，馬其頓人聽完并不完全釋懷。
氣憤遭到自己人拋棄的亞歷山大，他在三天內(nèi)把自己關(guān)起來拒絕見客，隨后他賭氣地命波斯貴族接管一些事務(wù)，并組建由東方民族所構(gòu)筑的軍事單位，并且依照馬其頓方式為這些新編單位命名。很快地馬其頓人回心轉(zhuǎn)意，他們向亞歷山大請(qǐng)求寬恕，而亞歷山大也同意了，并舉辦大型宴會(huì)與馬其頓人和解，后來亞歷山大命他最有聲望的將軍克拉特魯斯帶領(lǐng)馬其頓老兵返鄉(xiāng)。
之后，亞歷山大前往米底亞的?？税吞鼓?/span>去接收大量的波斯財(cái)寶，在那里他最親近的摯友赫費(fèi)斯提翁突然得了急病病逝，對(duì)此亞歷山大非常傷心，他悲慟三天不吃一點(diǎn)東西，甚至還悲憤到把赫費(fèi)斯提翁的醫(yī)生處死，甚至還有許多反常的行為。最后亞歷山大在巴比倫建造造價(jià)高昂的火葬臺(tái)，為赫費(fèi)斯提翁舉辦隆重的大型喪禮，以資紀(jì)念。之后亞歷山大讓赫費(fèi)斯提翁的部隊(duì)保留他的名號(hào)，表示紀(jì)念。
當(dāng)亞歷山大逐漸從悲傷中走了出來，回到巴比倫的他開始計(jì)劃新的遠(yuǎn)征行動(dòng)，他把矛頭指向尚未征服的阿拉伯半島。然而，就在遠(yuǎn)征前夕他的健康忽然惡化。
前323年6月10或11日，亞歷山大逝世于巴比倫城尼布甲尼撒二世的王宮之內(nèi)，年僅32歲。后人因亞逝于大軍歸途回希臘，巴也在印度西方，即佛教出現(xiàn)西方極樂世界，駕鶴西歸的人逝世的隱語，巴也是亞歷山大軍們的狂歡休樂站，關(guān)于他死前前幾日的活動(dòng)，史書上有些些許不同，普魯塔克記載約在去世14天前他與艦隊(duì)司令尼阿卡斯和一同飲酒狂歡，接者整個(gè)晚上至第二天整天又與邁迪亞斯喝個(gè)痛快，接著亞歷山大發(fā)了熱病，病情最后相當(dāng)惡化，在這段期間內(nèi)馬其頓士兵們很擔(dān)心且焦慮他的健康狀況，還傳出亞歷山大已死的謠言。在士兵鼓噪后，在亞歷山大去逝前幾日他們被允許可以探望國(guó)王。當(dāng)士兵們排成一排魚貫從亞歷山大病榻走過，此時(shí)亞歷山大已經(jīng)病到無法言語，只能點(diǎn)頭示意，向士兵們表達(dá)歡迎。阿里安記載的類同普魯塔克，他們都引用《王宮日志》的記載。另外，狄奧多羅斯則是記載另一種不同版本，說亞歷山大在紀(jì)念?？肆λ?/span>的祭典中用大杯子喝了太多未稀釋的酒，突然產(chǎn)生劇痛而發(fā)出慘叫，在11日承受痛苦而漸漸衰弱，他并沒有發(fā)展成熱病，最后因痛楚過世。然而，普魯塔克特別否認(rèn)這個(gè)的情節(jié)是杜撰，非真實(shí)。
除外，亞歷山大的早逝也給了國(guó)王是被馬其頓貴族所謀殺的可能性。數(shù)個(gè)古代史料如狄奧多羅斯、普魯塔克、查士丁和阿里安他們?nèi)继岬接嘘P(guān)亞歷山大被毒殺的傳言。查士丁認(rèn)為亞歷山大是被安提帕特集團(tuán)的陰謀所毒殺，普魯塔克提到當(dāng)時(shí)沒人想到是毒殺，毒殺的傳言是繼業(yè)者戰(zhàn)爭(zhēng)時(shí)才透露出來，并且被廣為流傳。狄奧多羅斯提到安提帕特是主謀，他還記載亞歷山大死后他和他兒子卡山德掌握整個(gè)馬其頓和希臘本土，使得當(dāng)時(shí)的人畏于權(quán)勢(shì)而無法記載毒藥的成分。至于阿里安他僅是為求記史全面而寫下這一說法，只是代表他知道還有毒殺的傳言，但他不采信毒殺的說法。傳言這個(gè)陰謀是安提帕特所主導(dǎo)，并設(shè)計(jì)整個(gè)事件，他的動(dòng)機(jī)也相當(dāng)充足，他與亞歷山大母后奧林匹亞絲不合許久，且奧林匹亞絲常寫信給亞歷山大說安提帕特壞話，在事件發(fā)生前亞歷山大前命令克拉特魯斯前往馬其頓去取代安提帕特的位子，且亞歷山大曾命安提帕特前來巴比倫，但被他拖延。很可能安提帕特想起帕曼紐和菲羅塔斯之死而心生恐懼，擔(dān)心前去巴比倫只有死路一條。根據(jù)狄奧多羅斯和阿里安記載，安提帕特設(shè)計(jì)讓自己兒子伊奧拉斯執(zhí)行下毒，當(dāng)時(shí)伊奧拉斯就在巴比倫且是亞歷山大的“舉杯人”，負(fù)責(zé)幫亞歷山大倒酒，毒藥則是卡山德從歐洲送到巴比倫的。另外，這傳言中還提到亞里士多德是毒藥的制作者，是他向安提帕特提議毒殺亞歷山大。
對(duì)于反駁毒殺說的重要論點(diǎn)是，事實(shí)上很難有毒藥從毒發(fā)到死亡需經(jīng)歷12天以上，如此長(zhǎng)時(shí)間才有效的毒藥很可能不存在。然而，在2003年的BBC的紀(jì)錄片調(diào)查亞歷山大的死因，新西蘭國(guó)家毒物中心（National Poisons Center）的學(xué)者里奧·謝普（Leo Schep）認(rèn)為，這個(gè)毒物是白藜蘆（Veratrumalbum），在古代就被古希臘人所知，很可能就是這毒物摻入酒中毒死亞歷山大。在2014年的學(xué)術(shù)期刊臨床毒物學(xué)（ClinicalToxicology）上，學(xué)者里奧·謝普進(jìn)一步建議亞歷山大是被摻入白藜蘆的毒酒所殺，且白藜蘆所造成的中毒影響，都符合《亞歷山大大帝傳奇》（AlexanderRomance）記敘中亞歷山大之后的癥狀。白藜蘆也擁有長(zhǎng)時(shí)間毒發(fā)過程，這使得亞歷山大如果是被毒殺的話，那白藜蘆則是最有可能的毒物之選。除此之外，在2010年時(shí)還提出對(duì)亞歷山大之毒殺論點(diǎn)另一項(xiàng)可能的解釋，且吻合亞歷山大之死的狀況，認(rèn)為亞歷山大是喝了從希臘斯堤克斯河的河水而中毒，在今日伯羅奔尼撒的瑪羅內(nèi)里河（Mavroneri），這條河的河水在古希臘時(shí)被認(rèn)為有劇毒，因?yàn)楹铀械募?xì)菌產(chǎn)生危險(xiǎn)致命的化合物卡奇霉素（calicheamicin），亞歷山大死前的癥狀與卡奇霉素中毒相吻合。
除了毒殺以外，有關(guān)亞歷山大病逝的可能病因也有數(shù)個(gè)可能，其中包含瘧疾和傷寒。在1998年的學(xué)術(shù)期刊新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上，刊登一篇論文關(guān)于亞歷山大之死，并歸于他的死因是傷寒并發(fā)腸穿孔（bowel perforation）和癱瘓。近年，另一份分析則是建議病因是化膿性脊椎炎（spondylitis）或腦膜炎。其他符合癥狀的病因還有急性胰腺炎（acutepancreatitis）和西尼羅河病毒。因病而去世的論點(diǎn)中，也多會(huì)強(qiáng)調(diào)亞歷山大在多年的酗酒和受過多次重傷后，身體的健康狀況逐漸下滑，在最親密好友赫費(fèi)斯提翁劇逝之后所帶的苦痛，也嚴(yán)重影響亞歷山大的健康。
