一、疾病概述
重癥聯(lián)合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency，SCID)是一組罕見的原發(fā)性免疫缺陷病( primary immunodeficiency diseases，PID)，由于細(xì)胞免疫和體液免疫全面受損，患兒對細(xì)菌、真菌、病毒及原蟲普遍易感，該病起病年齡早，臨床表現(xiàn)重，預(yù)后差，如果沒有得到及時(shí)的診斷和治療，大多在2歲以內(nèi)死亡[1]。
該病的發(fā)病機(jī)制主要是編碼T、B細(xì)胞發(fā)育過程基因缺陷，導(dǎo)致顯著的T、B細(xì)胞數(shù)目和功能缺陷[2]，目前已發(fā)現(xiàn)15種基因突變類型（見表1），其中最常見的為X - SCID，即IL - 2RG突變所致的SCID。根據(jù)編碼分子參與免疫反應(yīng)的過程，將其發(fā)病機(jī)制主要?dú)w納為5類：①祖干細(xì)胞早期分化障礙；②細(xì)胞代謝產(chǎn)物堆積；③細(xì)胞因子信號通路異常；④VDJ重排異常；⑤TCR異常（見表2）。
目前依據(jù)人口篩查為基礎(chǔ)的SCID發(fā)病率數(shù)據(jù)有限，以往認(rèn)為該疾病發(fā)病率較低，推測約為1/100000，由于有大量的SCID患者尚未得到明確診斷就已經(jīng)夭折，所以實(shí)際數(shù)值可能要遠(yuǎn)高于該值。來自美國最新的研究表明，該疾病在活產(chǎn)嬰兒中的發(fā)病率1/58000，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于以往推測的發(fā)病率[3]。國內(nèi)由于目前尚未開展該疾病的新生兒篩查，且沒有建立全國范圍的PID登記制度，因此無法準(zhǔn)確估算SCID的發(fā)病率。如果按照美國統(tǒng)計(jì)的發(fā)病率，根據(jù)中國大陸2009年全年新出生人口1600萬估算，中國大陸每年至少應(yīng)有200~300余例新發(fā)的SCID患者。但是迄今，在中國大陸發(fā)現(xiàn)的SCID總共不足100例，本中心是中國大陸診治PID最大的中心之一，近10年來收治大量SCID患者[4]，目前累計(jì)病例已達(dá)近100例。
二、臨床特征
SCID一般在2~7個(gè)月發(fā)病，早起臨床表現(xiàn)不典型，新生兒期麻疹樣皮疹可能是唯一癥狀，也可表現(xiàn)為重癥感染，并同時(shí)伴有生長發(fā)育停滯。感染的特點(diǎn)為臨床表現(xiàn)重、難治、反復(fù)或是條件致病菌感染，部分患兒出現(xiàn)持續(xù)性腹瀉。感染譜十分廣泛，包括細(xì)菌、病毒、真菌及原蟲。細(xì)菌感染以中耳炎、肺炎和皮膚感染多見。另外，播散性結(jié)核菌素( BCG)感染也很常見，部分患兒表現(xiàn)為接種卡介苗后的淋巴結(jié)結(jié)核或肺部結(jié)核感染。巨細(xì)胞病毒( cytomegalovirus，CMV)感染是最常見的機(jī)會性感染，也是T細(xì)胞缺陷的一個(gè)重要標(biāo)志。真菌感染主要表現(xiàn)為鵝口瘡，反復(fù)的真菌感染可導(dǎo)致喂養(yǎng)困難和體重減輕。如不及時(shí)治療，患兒通常在2歲內(nèi)死亡（見表3）[5]。
三、診斷
1．病史及臨床表現(xiàn)
根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)，SCID的初步診斷應(yīng)該不難。在病史詢問時(shí)，應(yīng)圍繞以下方面：①感染病史：肺炎、腦炎、中耳炎、皮膚感染、持續(xù)腹瀉、鵝口瘡；②預(yù)防接種史：卡介苗接種后播散；③輸血史：是否有輸注紅細(xì)胞或其他血制品病史，是否在輸血制品后出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、腹瀉等移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)；④生長發(fā)育和喂養(yǎng)史：生長發(fā)育遲滯和喂養(yǎng)困難是SCID常見表現(xiàn)；⑤家族史：家族中尤其是母親一方是否有早期夭折患兒，包括患兒母親的兄弟姐妹及其子女，患兒外祖母的兄弟姐妹及其子女；父母是否近親婚配。
2．體格檢查
除注意全身健康情況：如貧血、營養(yǎng)不良和生長發(fā)育情況及感染部位的體征外，還應(yīng)注意出血點(diǎn)、皮疹、卡疤是否有破潰、淋巴結(jié)和肝脾腫大情況。
3．實(shí)驗(yàn)室檢查
根據(jù)基因檢測結(jié)果與實(shí)驗(yàn)室檢查的匹配程度的不同，目前將SCID分為4類：經(jīng)典SCID、非典型SCID、Omenn綜合征及網(wǎng)狀系統(tǒng)發(fā)育不良。目前采用原發(fā)性免疫缺陷治療聯(lián)盟(Primary Immune Deficiency Treatment Consortium)推薦的標(biāo)準(zhǔn)[6]，如表4所示。
在此需要強(qiáng)調(diào)的是當(dāng)血常規(guī)淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)<2 000個(gè)/μL時(shí)，應(yīng)高度警惕SCID的可能，利用流式細(xì)胞術(shù)檢測淋巴細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD19+、CD16/56+)不僅可初步診斷SCID，并且可大致確定所屬類型。2015年國際免疫學(xué)會聯(lián)合會原發(fā)性免疫缺陷病分類委員會對PIDs進(jìn)行了最新分類[7]，首先根據(jù)是否存在B細(xì)胞(B+，>400×l06/L; B-/low，≤400x l06/L)，將經(jīng)典SCID分為兩大類，即T- B+ SCID和T- B- SCID，再根據(jù)是否存在NK細(xì)胞(NK+，>100×l06/L; NK -／low，≤100×l06/L)[8]，可以分為T- B- NK+、T- B- NK- 、T- B+NK+ 、T- B+ NK- 4種表型，根據(jù)表型可初步推測可能的基因突變類型（見下圖）[9]，最終的確診依賴基因診斷。
4．基因診斷
目前，由于高通量測序（即下一代測序）技術(shù)逐步廣泛地應(yīng)用于遺傳性疾病領(lǐng)域，其在PID新病種及其致病基因發(fā)現(xiàn)、PID的人群篩查和臨床診斷中的作用越來越受到關(guān)注。該技術(shù)可以將眾多疾病相關(guān)基因（包括已知基因或根據(jù)通路分析可能致病的相關(guān)基因）打包形成多基因并行測序項(xiàng)目，獲得候選致病基因檢測結(jié)果。該技術(shù)大大提高了PID篩查的陽性率，使得部分疑難的PID得以確診。但是，該技術(shù)目前仍存在很多問題，對于新發(fā)現(xiàn)的突變，需要采用生物信息學(xué)、編碼蛋白質(zhì)分析和功能分析，最后根據(jù)?？漆t(yī)師的知識與經(jīng)驗(yàn)確定致病突變，闡明遺傳變異與疾病發(fā)生的關(guān)系[10]。因此，上述SCID分型對診斷SCID仍有重要的臨床意義。
四、鑒別診斷
1．AIDS
即艾滋病，為人類免疫缺陷病毒( HIV)感染所致的繼發(fā)性免疫缺陷病，病毒主要侵犯CD4+T細(xì)胞，臨床表現(xiàn)可與SCID相似，但主要表現(xiàn)為外周血CD4+T細(xì)胞明顯降低，CD4/CD8比值明顯降低，HIV病毒抗原或核酸檢測可資鑒別。
2．DiGeorge綜合征
即先天性胸腺發(fā)育不全，主要表現(xiàn)為細(xì)胞免疫缺陷，為22q11微缺失，可同時(shí)伴有先天性心臟畸形、面容異常、上腭畸形和血鈣降低，感染癥狀較SCID輕，胸腺肽替代可基本維持正常的免疫功能[1]。
3．以BCG播散為主要表現(xiàn)的SCID需與以下疾病鑒別
①慢性肉芽腫病：除BCG播散外，可表現(xiàn)為肛周或皮膚等部位的膿腫，該病外周血免疫球蛋白及淋巴細(xì)胞亞群基本正常，可與SCID鑒別；②MSMD：主要是IFN -γ和IL - 12通路中的細(xì)胞因子或受體缺陷所導(dǎo)致的免疫缺陷，可通過基因檢測與SCID鑒別[11,12]。
五、治療
1．一般治療[5]
(1)保護(hù)性隔離、避免接觸感染源。
(2)保證營養(yǎng)：對于喂養(yǎng)困難的患兒，可能需要鼻胃管喂養(yǎng)或腸外喂養(yǎng)，推薦水解配方奶粉喂養(yǎng)，一方面容易吸收，另外可保證熱量供應(yīng)，尤其是部分表現(xiàn)為Omenn綜合征伴有腸道炎癥的患兒。由于CMV可通過母乳直接進(jìn)入嬰兒體內(nèi)，因此在母親和孩子CMV病毒狀況不明確的情況下，不推薦母乳喂養(yǎng)。
(3)預(yù)防性抗感染治療：急性感染期可在治療細(xì)菌感染的基礎(chǔ)上，可預(yù)防性治療卡氏肺囊蟲(磺胺甲惡唑，SMZ)、病毒（阿昔洛韋或更昔洛韋）及真菌（大扶康等）等。
(4)靜脈免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)替代治療：劑量為400～500 mg/( kg·次)，每3～4周輸注1次。
(5)定期監(jiān)測：可每周監(jiān)測腺病毒、EBV、CMV，以期早期治療，避免臟器功能損傷。
(6)血制品輸注：SCID患兒輸血后可能出現(xiàn)移植物抗宿主病(GVHD)，主要表現(xiàn)為麻疹樣（或狼瘡樣）皮疹、嚴(yán)重腹瀉和肝脾大，病情嚴(yán)重者可引起多器官功能衰竭，導(dǎo)致患兒死亡，而且影響后續(xù)的HSCT。因此，除非出現(xiàn)危及生命的情況，不建議輸注血制品，若需輸注，血制品需經(jīng)射線照光并去除白細(xì)胞，而且保證該血制品為CMV陰性。
(7) SCID疫苗接種：由于本身存在T細(xì)胞缺陷，SCID患兒不能接種活疫苗，如麻疹病毒疫苗、水痘疫苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗和卡介苗。但是，由于國內(nèi)尚未開展SCID的新生兒篩查，且出生后即接種卡介苗，臨床上很多因卡介苗播散就診的患兒。目前認(rèn)為：①接種卡介苗年齡越小（<1個(gè)月），越容易發(fā)生播散并且越容易導(dǎo)致死亡；②T細(xì)胞數(shù)目越低（＜250×l06/L），越容易發(fā)生卡介苗播散；③在未出現(xiàn)結(jié)核癥狀之前進(jìn)行預(yù)防性用藥，發(fā)生播散的概率及病死率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于出現(xiàn)臨床癥狀后的抗結(jié)核治療[13,14]。因此建議：有SCID家族史的患兒可推遲卡介苗的接種，先明確診斷后再?zèng)Q定是否接種；臨床上高度懷疑SCID卡介苗播散的患兒，在未出現(xiàn)明顯結(jié)核臨床表現(xiàn)時(shí)，可預(yù)防性抗結(jié)核治療。
2．造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)
造血干細(xì)胞移植是目前根治SCID的方法。根據(jù)國外統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，目前有75%～90%的SCID患兒通過造血干細(xì)胞移植而得到及時(shí)的救治[15]。但是國內(nèi)的移植成功率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于國外，主要原因可能為國內(nèi)目前尚未開展SCID的新生兒篩查[16]，發(fā)現(xiàn)的SCID患兒多數(shù)已經(jīng)存在嚴(yán)重細(xì)菌、病毒、真菌及原蟲感染，自身?xiàng)l件較差，已經(jīng)錯(cuò)過了移植的最佳時(shí)機(jī)，再加上移植本身風(fēng)險(xiǎn)較大，需要經(jīng)過感染關(guān)、移植物抗宿主反應(yīng)等關(guān)口，本身已有感染的患兒無疑雪上加霜。但是，等感染控制再移植也是完全不可能，因?yàn)楸旧?/span>SCID患兒的感染就很難控制?；谝陨显颍偌由弦浦驳馁M(fèi)用昂貴，長期生存率低等，使得造血干細(xì)胞移植的應(yīng)用在一定程度上受到限制。
HSCT治疔SCID還需注意的是，HSCT雖能糾正患兒一部分或所有免疫缺陷，但無法糾正其合并的非免疫紊亂，如軟骨一毛發(fā)發(fā)育不良綜合征的身材矮小、毛發(fā)稀疏或腺苷脫氨酶(ADA)缺陷病的神經(jīng)系統(tǒng)紊亂等。
3．基因治療
自1990年首次基因治療應(yīng)用于ADA缺乏癥療效欠佳后，經(jīng)反復(fù)多次實(shí)驗(yàn)研究后，現(xiàn)已有SCID的基因治療方案被多個(gè)中心采納并應(yīng)用[17,18]。目前雖有不錯(cuò)的治療結(jié)果，但明確的不良反應(yīng)是致原癌基因激活和抑制抑癌基因，目前基因治療仍在不斷改良中[19.20]。目前我院正與美國St Jude醫(yī)院合作開展X - SCID的基因治療[21,22]。
六、典型病例
患兒，男，6個(gè)月，因“發(fā)熱20天、腹瀉7天”入院?；純喝朐呵?/span>20天出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38～40℃，無明顯咳嗽，無嘔吐，無抽搐；7天前出現(xiàn)水樣便，量中等，無黏液及膿血，每日5～6次，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，住院期間，曾用抗生素[氨芐西林、頭孢噻肟、頭孢曲松鈉（菌必治）、亞胺培南、丁胺卡那霉素等]及靜脈注射丙種球蛋白、白蛋白治療，效果差，為求進(jìn)一步診治，來我院就診?；純鹤园l(fā)病以來，精神欠佳，胃納差，尿量尚可，體重明顯下降。
患兒系第2胎第2產(chǎn)，足月剖宮產(chǎn)，出生后1個(gè)月接種卡介苗，接種處曾有破潰流膿，1個(gè)月方痊愈。第1胎為男性，出生后4個(gè)月起反復(fù)感染，7個(gè)月時(shí)死于“重癥肺炎”。母親有一姐，體健，曾有一哥哥，10個(gè)月時(shí)因“腦炎”夭折。
體檢：消瘦貌，神志清楚，面色蒼白，頭圍41 cm，前囟平軟，無明顯凹陷，體重7 kg，身長69 cm。全身皮膚可見散在皮疹，略紅；全身淺表淋巴結(jié)無腫大，卡疤處潰爛。心肺未見異常。腹稍脹，腹圍平臍44 cm，最大腹圍48 cm，肝肋下4 cm，質(zhì)軟，脾肋下1 cm。雙下肢呈凹陷性水腫。神經(jīng)系統(tǒng)未見異常。
實(shí)驗(yàn)室檢查：
血常規(guī)：白細(xì)胞(3～15)×l09/L，中性粒細(xì)胞0.70～0.90，淋巴細(xì)胞0.10～0. 30，血紅蛋白50～80 g/L，血小板（15～30）×l09/L。尿及糞常規(guī)正常。血漿總蛋白46～52 g/L，白蛋白25～30 g/L，球蛋白16～25 g/L。免疫學(xué)檢查：CD3+ T細(xì)胞7.0%、CD4+ T細(xì)胞5.6%、CD8+ T細(xì)胞0.8%，CD19+ 89%，NK 2%。血清IgG 2.62 g/L、IgA 0.420 g/L、IgM 0.240 g/L。查EB病毒陰性，尿巨細(xì)胞病毒(CMV)包涵體陰性(3次)，肝炎病毒2對半陰性，抗HElgG相抗HElgM陰性。胸片檢查：未見胸腺影。心電圖檢查：竇性心動(dòng)過速，輕度T波變化。心彩超檢查：房間隔缺損。腹部B超聲檢查肝脾大，肝脾內(nèi)多個(gè)大小不等回聲帶，腹腔積液。CT檢查：腦萎縮，胸腔積液，肝脾大，脾內(nèi)多發(fā)性低密度病灶，腹腔積液。
根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)，6月齡男性，出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，腹瀉的臨床表現(xiàn)，家族中有男性早夭病史，首先考慮為性連性疾病，結(jié)合患兒有接種卡介苗局部破潰，抗感染治療效果差，PID需考慮，進(jìn)一步結(jié)合患兒血清免疫球蛋白普遍降低，淋巴細(xì)胞亞群表型為T- NK- B+，首先考慮X - SCID，最終基因確診為IL2RG基因突變。先后使用抗生素亞胺培南／西司他?。ㄌ┠埽⑷f古霉素、頭孢哌酮鈉／舒巴坦鈉（舒普深）、復(fù)方磺胺甲惡唑、無環(huán)鳥苷、更昔洛韋及二性霉素B等抗感染；生物制劑有：干擾素、靜脈丙種球蛋白、白蛋白及輸血，對癥治療和輸入靜脈營養(yǎng)液，但患兒熱不退，進(jìn)行性肝脾腫大及胸腔積液，入院后1個(gè)月給抗結(jié)核治療（四聯(lián)），5天后體溫恢復(fù)正常，但進(jìn)行性消瘦，中度貧血，血小板計(jì)數(shù)減少，體溫正常后半個(gè)月再次出現(xiàn)反跳，同時(shí)伴黃疸，考慮有抗結(jié)核治療致肝損傷的可能，停乙胺丁醇和吡嗪酰胺，異煙肼減量至0.075 g/kg和鏈霉素維持?；純狐S疸減輕，但10天后又出現(xiàn)鏡下血尿、水腫及肝功能異常，停異煙肼和鏈霉素。1周后開始給予乙胺丁醇、對氨水楊酸、丁胺卡拉霉素、甲哌利福霉素。20天后呼吸困難，持續(xù)高熱，水腫加重，進(jìn)而消化道出血，肺出血和DIC，經(jīng)積極搶救治療無效死亡。
