近幾年來(lái)，腫瘤免疫細(xì)胞療法的發(fā)展頗為矚目，特別是CAR-T細(xì)胞治療在血液惡性腫瘤中取得了令人振奮的療效。鑒于CAR-T的成功，將CAR工程技術(shù)沿襲用于其他類型免疫細(xì)胞的工程化改造引起了研究者極大的興趣，由此衍生了CAR-NK、CAR-NKT、CAR-巨噬細(xì)胞、CAR-Treg等一系列以CAR技術(shù)為核心的新型細(xì)胞療法，以下對(duì)這幾種細(xì)胞療法的大致情況做個(gè)簡(jiǎn)要介紹。
五代CAR的發(fā)展（Journal of Controlled Release 319 (2020) 246–261)
CAR-NK
目前，CAR-NK細(xì)胞療法的研究/臨床開(kāi)發(fā)熱度僅次于CAR-T，在臨床方面也已經(jīng)取得了突破性進(jìn)展。
較于T細(xì)胞，NK細(xì)胞作為CAR改造的效應(yīng)細(xì)胞具有很多優(yōu)良特性。來(lái)自異體NK細(xì)胞不會(huì)引起移植物抗宿主反應(yīng)（GVHD），這已在許多臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。NK細(xì)胞不分泌引起細(xì)胞因子釋放綜合征的炎癥因子，如IL-1、IL-6。CAR-NK細(xì)胞除了CAR介導(dǎo)的靶向殺傷之外，還可以通過(guò)NK細(xì)胞自身抗腫瘤的特性，識(shí)別并殺傷CAR靶標(biāo)下調(diào)或缺失的腫瘤細(xì)胞，提高免疫治療效果。
在安全性方面，接受治療的患者均未出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、神經(jīng)毒性，移植物抗宿主疾?。℅vHD）（盡管這些患者與輸注的CAR-NK細(xì)胞間的HLA不匹配）等不良癥狀。另外，該臨床研究還未出現(xiàn)劑量限制性毒性。
除了血液腫瘤，CAR-NK也用于嘗試了CAR-T遲遲未能攻克的實(shí)體瘤上。從全球范圍內(nèi)的臨床進(jìn)展來(lái)看，中國(guó)更為領(lǐng)先取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展，去年7月24日，阿思科力公布，其CAR-NK療法在復(fù)發(fā)/難治晚期實(shí)體瘤患者中實(shí)現(xiàn)了76.5%疾病控制率， 患者的總生存期大于20個(gè)月，安全性方面，無(wú)一例重大不良反應(yīng)事件發(fā)生。另外，今年5月，科濟(jì)生物宣布，一名接受治療的晚期肝癌患者在接受其GPC3-CAR-T療法后實(shí)現(xiàn)了近5年無(wú)瘤生存。這一結(jié)果極大的鼓舞了在實(shí)體瘤中的CAR-NK臨床開(kāi)發(fā)。
單從已有CAR-NK公布的臨床療效來(lái)看，CAR-NK在血液腫瘤和實(shí)體瘤中都已初露鋒芒，特別在安全性上，似乎更優(yōu)于CAR-T?？倸w來(lái)說(shuō)，現(xiàn)在的CAR-NK與CAR-T相比，前者在臨床轉(zhuǎn)化上的進(jìn)展仍然相對(duì)局限，在臨床前研究中取得了的進(jìn)展居多，作為一種真正具有前景的細(xì)胞療法還需要更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)支撐。
CAR-NKT
事實(shí)上，利用NKT細(xì)胞（自然殺傷性T細(xì)胞）來(lái)開(kāi)發(fā)細(xì)胞免疫療法并不是一種新的概念，在CAR-NKT以前，NKT作為一種過(guò)繼細(xì)胞療法在臨床顯示出了療效。
NKT這種細(xì)胞非常稀有，但功能強(qiáng)悍，NKT細(xì)胞既表達(dá)NK細(xì)胞受體也表達(dá)T細(xì)胞相關(guān)受體（TCR），進(jìn)而兼具NK細(xì)胞的非特異性殺傷功能和T細(xì)胞的特異性殺傷功能。已有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)NKT細(xì)胞在多種免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，包括感染、自身免疫性疾病、代謝性疾病和癌癥。
NKT細(xì)胞可通過(guò)兩大途徑獲得有效的抗腫瘤免疫：直接溶解腫瘤細(xì)胞，作為抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞直接發(fā)揮抗腫瘤作用。NKT細(xì)胞可通過(guò)Fas/FasL途徑、釋放穿孔素、顆粒酶B和腫瘤壞死因子α相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體等途徑直接殺傷表達(dá)CD1d表達(dá)的腫瘤細(xì)胞。通過(guò)啟動(dòng)Th1細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)招募和激活其他固有和適應(yīng)性免疫細(xì)胞，間接發(fā)揮抗腫瘤作用。除了直接殺傷腫瘤外，NKT細(xì)胞激活后可分泌多種細(xì)胞因子和激活大量的免疫細(xì)胞來(lái)間接發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。
目前在全球范圍內(nèi)，CAR-NKT都處于更早的開(kāi)發(fā)階段，相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)甚少。Kuur Therapeutics公司已經(jīng)率先將其CAR-NKT細(xì)胞療法推進(jìn)了臨床。2020年10月12日，Kuur 在Nature Medicine上公布了其自體靶向GD2-CAR-NKT細(xì)胞療法--KUR-501治療高危復(fù)發(fā)性/難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤(R/R NB) GINAKIT2Ⅰ期臨床試驗(yàn)的中期結(jié)果，結(jié)果顯示，在接受治療的三名患者中，有兩名在輸注KUR-501后腫瘤縮小，一位疾病穩(wěn)定、一位部分響應(yīng)。
有了CAR技術(shù)以后，把這種稀有、但又強(qiáng)大的免疫細(xì)胞廣泛利用起來(lái)治療腫瘤成為可能。激活后的NKT細(xì)胞在快速而持久地增強(qiáng)抗腫瘤活性方面具有明顯的的優(yōu)勢(shì)。因此，對(duì)免疫治療耐藥癌癥患者來(lái)說(shuō)，NKT細(xì)胞療法可能是一個(gè)很好的治療選擇。
CAR-M
近些年來(lái)，巨噬細(xì)胞的研究也得到了業(yè)界的重視，如何激活這些巨噬細(xì)胞的抗腫瘤活性是免疫學(xué)家一直以來(lái)努力的方向。巨噬細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)CD47已經(jīng)為當(dāng)下腫瘤免疫治療領(lǐng)域非常有前景的一大熱門靶點(diǎn)。不過(guò)，靶向這個(gè)靶標(biāo)的CD47抗體藥所引起的嚴(yán)重貧血反應(yīng)（誤傷自身正常的紅細(xì)胞、血小板等）一直是臨床開(kāi)發(fā)中長(zhǎng)期存在的一大挑戰(zhàn)。
除了針對(duì)巨噬細(xì)胞上相關(guān)治療靶點(diǎn)研究之外，也有人對(duì)巨噬細(xì)胞作為一種過(guò)繼性細(xì)胞療法進(jìn)行了嘗試，2017年7月發(fā)表在《Current Biology》上的一篇研究中，有研究團(tuán)隊(duì)就對(duì)巨噬細(xì)胞進(jìn)行了修飾，然后再回輸體內(nèi)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這種經(jīng)過(guò)改造的巨噬細(xì)胞使得實(shí)體瘤的生長(zhǎng)顯著得到抑制，在安全性方面也良好。
今年3月，生物科技初創(chuàng)公司Carisma Therapeutics 在Nature Biotechnology 期刊上在線發(fā)表了一篇名為“Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy"在 Nature Biotechnology 研究成果。結(jié)果顯示：在卵巢癌小鼠模型中，CAR-M有效殺傷腫瘤并延長(zhǎng)小鼠的總生存期。
在這項(xiàng)新的研究中，研究人員在兩個(gè)不同的轉(zhuǎn)移性卵巢癌小鼠模型中測(cè)試了靶向HER2的CAR-M細(xì)胞療法。結(jié)果表明，CAR-Ms在體外顯示出了抗原特異性吞噬作用和腫瘤清除活性。在兩種實(shí)體瘤異種移植小鼠模型中，單次回輸CAR-M療法就能夠顯著降低腫瘤負(fù)荷，并且延長(zhǎng)總生存期。
另外在這項(xiàng)研究中還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)基因改造的巨噬細(xì)胞不但能夠靶向吞噬腫瘤細(xì)胞，而且還能主動(dòng)向促炎癥的M1巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化，逆轉(zhuǎn)TAM將其向M2巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化。這種療法還能通過(guò)分泌促炎癥細(xì)胞因子改變了腫瘤微環(huán)境，將腫瘤抗原呈現(xiàn)給T細(xì)胞，激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。
去年12月9日，Carisma靶向HER2的CAR-M療法Ⅰ期臨床正式登記，計(jì)劃入組18例HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤患者，這意味著首個(gè)CAR-M療法正式進(jìn)入臨床階段。此外，另一家MaxCyte公司還開(kāi)發(fā)了CAR-外周血單核細(xì)胞（巨噬細(xì)胞的前身）--MCY-M11在去年7月已被FDA批準(zhǔn)開(kāi)始臨床試驗(yàn)。
總體而言，把巨噬細(xì)胞作為用以CAR改造的效應(yīng)細(xì)胞，有望逆轉(zhuǎn)腫瘤抑制性微環(huán)境，以此突破免疫細(xì)胞療法在實(shí)體瘤中的障礙。
CAR-Treg
Treg 細(xì)胞是一群具有負(fù)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)的T細(xì)胞，起著維持自身耐受和避免免疫反應(yīng)過(guò)度損傷機(jī)體的作用，同時(shí)也參與腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體免疫監(jiān)視。
不同于上面幾種針對(duì)腫瘤的CAR-免疫細(xì)胞療法，CAR-Treg旨在針對(duì)自身免疫病，通過(guò)CAR對(duì)Treg細(xì)胞的工程化改造使得Treg細(xì)胞能夠聚集于易受攻擊的組織，以抑制其自身免疫反應(yīng)。
在這方面，TxCell處于領(lǐng)先地位，目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了HLA-A2 CAR-Treg細(xì)胞療法已經(jīng)進(jìn)入臨床。
AZTherapies這家早先表現(xiàn)出了對(duì)CAR-Treg療法的興趣，去年10月25日，這家公司收購(gòu)了一家擁有調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）技術(shù)平臺(tái)的Smith Therapeutics公司，以利用該平臺(tái)來(lái)開(kāi)
發(fā)工程化Treg細(xì)胞療法，用于治療，阿爾茨海默病等在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病。目前Smith公司已成功開(kāi)發(fā)出靶向大腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，具有免疫抑制功能的CAR-Treg療法。相關(guān)研究表明，Tregs在神經(jīng)退行性疾病小鼠模型中表現(xiàn)出抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性和減少神經(jīng)炎癥的能力。今年4月22日，基因編輯的頭部公司Sangamo Therapeutics還與Mogrify就合作開(kāi)發(fā)一種同種異體的CAR-Treg細(xì)胞療法達(dá)成了一項(xiàng)協(xié)議。
總結(jié)
CAR技術(shù)的問(wèn)世為腫瘤免疫治療打開(kāi)了一扇全新的大門。CAR-T在血液瘤中已經(jīng)取得了成功，但是在攻克實(shí)體瘤方面舉步維艱。
因此，業(yè)界已經(jīng)意識(shí)到發(fā)揮CAR技術(shù)更大的價(jià)值不能單單止步于對(duì)T細(xì)胞的改造上，喚醒NK、NKT、巨噬細(xì)胞、Treg細(xì)胞這些免疫細(xì)胞的抗腫瘤療效同樣值得重視。CAR-NK、CAR-NKT、CAR-巨噬細(xì)胞、CAR-Treg等以CAR技術(shù)為核心的新型細(xì)胞療法的出現(xiàn)凸顯了這項(xiàng)技術(shù)的靈活性和可延展性，為整個(gè)細(xì)胞治療行業(yè)的發(fā)展帶來(lái)更多突破可能。
參考出處
1.https://doi.org/10.1038/s41587-020-0520-5
2.https://www.biospace.com/article/releases/carisma-therapeutics-announces-fda-clearance-of-ind-application-for-first-ever-engineered-macrophage-immunotherapy/?keywords=Carisma+Therapeutics
3.https://www.casmatx.com/approach/
4.https：//doi.org/10.1016/j.ymthe.2017.06.012
5.10.1038/s41587-020-0462-y
6.https://carismatx.com/science/
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