《World Neurosurgery》雜志2022 年4月16日在線發(fā)表越南胡志明市Cho Ray Hospital的Binh Thanh Nguyen , Chuong Thanh Huynh , Tu Minh Nguyen,等撰寫的《伽瑪?shù)斗派?/span>外科治療腦動(dòng)靜脈畸形:越南南部15年單中心經(jīng)驗(yàn)。Gamma Knife radiosurgery for brain arteriovenous malformations: a 15-year single-center experience in Southern Vietnam》（doi: 10.1016/j.wneu.2022.04.049. ）。
背景:
本研究旨在確定在一個(gè)發(fā)展中國家的三級醫(yī)療中心進(jìn)行伽瑪?shù)斗派渫饪浦委?/span>(GKRS)腦動(dòng)靜脈畸形(BAVM) 15年的閉塞結(jié)果、并發(fā)癥和預(yù)測因素。
腦動(dòng)靜脈畸形(BAVM)是一種罕見的血管畸形。BAVM的患病率估計(jì)為每10萬人年1.12-1.42例1。動(dòng)靜脈畸形的特點(diǎn)是經(jīng)畸形血管巢進(jìn)行動(dòng)脈-靜脈分流，而無居間的毛細(xì)血管（an aterio-venous shunt via a nidus without intervening capillaries）。高流量、低阻力的血管系統(tǒng)（ A high-flow, low-resistance vessel system）增加了腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。
動(dòng)靜脈畸形的治療包括觀察、手術(shù)、血管內(nèi)栓塞和放射外科治療。這個(gè)決定是由一個(gè)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)做出的，包括神經(jīng)外科醫(yī)生、神經(jīng)放射科醫(yī)生、放射腫瘤科醫(yī)生和神經(jīng)病科醫(yī)生。目前，患者的意愿越來越多地參與到?jīng)Q策過程中（ the patients' desire is increasingly involved in the decision-making process.）。
治療的目標(biāo)是在不引起神經(jīng)功能障礙的情況下消除出血的風(fēng)險(xiǎn)。伽瑪?shù)斗派渫饪浦委?/span>(GKRS)被認(rèn)為是治療破裂或未破裂AVM的有效方法。GKRS對動(dòng)靜脈畸形畸形血管巢的作用是通過一系列事件以延遲方式發(fā)生的，包括內(nèi)皮細(xì)胞損傷、肌細(xì)胞增殖和膠原累積，導(dǎo)致動(dòng)靜脈畸形畸形血管巢進(jìn)行性狹窄和閉塞（The effects of GKRS on the nidus occur in a delayed manner by a series of events, including endothelial damage, myocyte proliferation, and collagen accumulation, leading to progressive stenosis and obliteration of the AVM nidus）。根據(jù)AVM分級和隨訪期,GKRS治療后的閉塞率為59.1-76%。
GKRS治療是一種無創(chuàng)、安全的治療方法。然而，它與一些并發(fā)癥有關(guān)，包括腦水腫、遲發(fā)形成囊腫、壞死等。此外，由于延遲效應(yīng)，GKRS治療后患者在完全閉塞前的潛伏期仍有出血風(fēng)險(xiǎn)。
Cho Ray是胡志明市的一家大型三級醫(yī)院，接收來自越南南部大多數(shù)地方醫(yī)院的轉(zhuǎn)診和轉(zhuǎn)診，該地區(qū)有5000萬人。Cho Ray醫(yī)院的GKRS中心是越南第一個(gè)成立于2006年的Leksell伽瑪?shù)吨行摹哪菚r(shí)起，該中心已經(jīng)為2500多名BAVM患者提供了GKRS治療。本研究確定了過去15年在我們中心進(jìn)行GKRS治療后AVM閉塞的結(jié)果、并發(fā)癥和預(yù)測因素。
方法:
作者回顧性地回顧了2006年至2011年(隊(duì)列1)和2011年至2020年(隊(duì)列2)在越南Cho Ray醫(yī)院接受GKRS治療的患者的臨床和GKRS程序。排除標(biāo)準(zhǔn)包括隨訪時(shí)間少于24個(gè)月且在此期間未出現(xiàn)閉塞或有與AVM相關(guān)出血的患者。
從2006年到2011年，GKRS通常用于小的和非重要功能區(qū)區(qū)位置的AVM患者。從2011年到2020年，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)普遍傾向于對上述病變進(jìn)行手術(shù)切除，對于較大且重要功能區(qū)位置的AVM(高級別AVM)保留GKRS治療。
作者將近期數(shù)據(jù)(隊(duì)列2)與此前沒有近期隨訪的數(shù)據(jù)(隊(duì)列1)進(jìn)行比較，并進(jìn)行匯總分析。所有患者均采用Leksell C型伽瑪?shù)?2006 - 2016)和Perexion型(2017年以來)(瑞典斯德哥爾摩Elekta儀器公司)治療。使用LeksellGammaPlan (Elekta Instrument)進(jìn)行治療計(jì)劃，結(jié)合雙平面立體定向腦數(shù)字減影血管造影(DSA)、多平面薄層腦MRI或CT血管造影(CTA)。局部麻醉下安裝Leksell立體定向頭架，當(dāng)日行薄層腦MRI和DSA檢查。如果MRI有禁忌癥，則考慮二線行CTA。
AVM平均最大直徑為2.9±1.4 cm(范圍:0.6 ~ 7.7)cm。平均AVM體積為9.9±12.4(范圍:0.02-121.6)cm3。第1組患者AVM平均體積明顯小于第2組(8.4±11.6 vs 11.2±12.8,p<0.001)。870例患者中，495例(56.9%)患者位于重要功能區(qū)，在隊(duì)列1中的明顯低于隊(duì)列2(的46.6比65.5%，p<0.001)。據(jù)報(bào)道，隊(duì)列1有深靜脈引流的低于隊(duì)列2 的(43.8 vs. 53.7%， p= 0.004)。大多數(shù)病人[n = 791(90.9%)]AVM位于淺表(除了基底神經(jīng)節(jié)、丘腦和腦干的任何位置)(表2)。
AVM平均邊緣劑量為20.4±3.2(范圍:14-26)Gy，隊(duì)列1為21.5±3.0(范圍:14-26)Gy，隊(duì)列2為19.5±3.2 (14-25)Gy。平均等劑量線為50±2.4%(范圍35-92)。對n= 825(94.8%)例患者進(jìn)行了單次無分期立體定向放射外科治療(SRS)。在其余患者中，接受劑量分期和體積分期SRS的患者分別為17例(2.0%)和7例(0.8%)。對n=21(2.4%)例患者進(jìn)行了重復(fù)SRS治療。
臨床和放射外科手術(shù)資料從醫(yī)療病史進(jìn)行回顧性分析。對一些在醫(yī)療病史中無法獲得的臨床資料通過電話患者訪談進(jìn)行評估。重要功能區(qū)的位置被定義為感覺運(yùn)動(dòng)、語言、視覺皮層、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、腦干、小腦腳和小腦核團(tuán)（sensorimotor, language, visual cortex, basal ganglia, thalamus, brain stem, cerebellar peduncle, and cerebellar nuclei ）。GKRS治療后通過腦MRI或DSA隨訪患者6-12個(gè)月，同時(shí)進(jìn)行臨床檢查。GKRS后AVM完全閉塞的特點(diǎn)是MRI上沒有流空信號或DSA上沒有殘留的AVM病灶。如果GKRS治療后3年顱腦MRI或顱腦DSA顯示沒有完全閉塞，則認(rèn)為治療失效，建議重復(fù)GKRS或其他治療。顯著的GKRS治療后腦水腫定義為嚴(yán)重的腦水腫導(dǎo)致神經(jīng)影像學(xué)中線偏移(放射性影像學(xué)改變，III級)。我們評估了5種AVM分級量表對GKRS治療后AVM完全閉塞的預(yù)測價(jià)值，其中包括Spetzler-Martin AVM評分、改良RBAS評分、海德堡評分、弗吉尼亞放射外科AVM評分(VRAS) 和質(zhì)子放射外科AVM評分(PRAS)
結(jié)果:
870例患者納入最終分析。隊(duì)列1的患者AVMs明顯較小(8.4±11.6 vs 11.2±12.8 cm3, p<0.001)，與隊(duì)列2相比，發(fā)生在重要功能區(qū)部位的頻率較低(46.6比65.5%，p<0.001)。平均隨訪時(shí)間為49.6±22.6個(gè)月(范圍:5.9-102.6)。AVM總閉塞率為66.6%。隊(duì)列1的完全閉塞率顯著高于隊(duì)列2 (81.0 vs. 55.1%， P <0.001)。GKRS治療后每年出血風(fēng)險(xiǎn)為1.0%。放射外科引起的腦水腫和囊腫形成分別有24例(2.6%)和4例(0.5%)。通過多因素分析，我們確定了閉塞的預(yù)測因子為AVM出血(HR= 1.430, 95%CI: 1.182 -1.729)、邊緣劑量較高(HR=1.136, 95%CI: 1.086 - 1.188)、非重要功能區(qū)部位(HR= 0.765, 95%CI: 0.647- 0.905)和AVM體積較小(HR=0.982, 95%CI: 0.968 - 0.997)。
討論
1970年，斯德哥爾摩出現(xiàn)了第一個(gè)接受伽瑪?shù)斗派渲委煹哪X動(dòng)靜脈畸形患者。在20世紀(jì)80年代，在美國建立GKRS單位并照射AVM患者。此后，接受GKRS治療的腦動(dòng)靜脈畸形患者逐漸增多。截至2008年，全球有65000多名AVM患者接受了GKRS治療。2005年，第一臺Leksell GKRS系統(tǒng)在越南Cho Ray醫(yī)院獲得。2006年，第一位腦動(dòng)靜脈畸形患者在Cho Ray醫(yī)院接受了GKRS治療。在這里，我們回顧了在一個(gè)發(fā)展中國家的主要三級醫(yī)院和轉(zhuǎn)診中心進(jìn)行GKRS治療腦動(dòng)靜脈畸形15年的經(jīng)驗(yàn)?；颊哔Y料被分成兩組。隊(duì)列1的數(shù)據(jù)前瞻性收集于GKRS中心前5年(2006-2011年)，于2012年10月最終隨訪。隨后，對隊(duì)列2的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性收集，收集時(shí)間為未來十年(2011-2020年)。我們發(fā)現(xiàn)隊(duì)列1的AVM完全閉塞率顯著高于隊(duì)列2 (81.0 vs. 55.1%， P<0.001)。這一發(fā)現(xiàn)可能與早期患者的選擇有關(guān)，我們的中心更傾向于對小型、重要功能區(qū)、分級較低的動(dòng)靜脈畸形患者提供GKRS治療。近年來，手術(shù)切除已成為治療低級別AVM的首選方法，而放射治療則保留了對高級別AVM(大的，重要功能區(qū)位置)的治療。
GKRS治療后結(jié)果
我們的數(shù)據(jù)顯示，579/870(66.6%)患者獲得了GKRS治療后閉塞，平均潛伏期為29.2±20.2個(gè)月。對于低級別Spetzler-Martin AVM (I-II級)，閉塞率為75.5%。我們的數(shù)據(jù)顯示，GKRS治療是一種有效的治療低級別腦動(dòng)靜脈畸形的方法，與之前的研究一致。在最近的GKRS治療Spetzler-Martin I或II級AVM的系統(tǒng)綜述和薈萃分析中，作者報(bào)道80%的患者實(shí)現(xiàn)了完全閉塞。另一方面，手術(shù)切除被認(rèn)為是低級別AVM的一線治療，治愈率高，并發(fā)癥發(fā)生率低。尚未進(jìn)行比較GKRS與手術(shù)結(jié)果的隨機(jī)臨床試驗(yàn)。在已發(fā)表的手術(shù)系列中，低級別AVM切除術(shù)后的閉塞率也很好，報(bào)道為90%以上26-29。在234例低級別AVM(Spetzler-Martin分級I級或II級)患者系列中，Potts等報(bào)告了100%的閉塞率，其中97%的患者比術(shù)前臨床狀況有所改善或沒有變化。然而，在比較GKRS和手術(shù)切除的結(jié)果時(shí)，必須考慮選擇偏倚。低風(fēng)險(xiǎn)的II級AVM有利于手術(shù)切除，而高風(fēng)險(xiǎn)的II級AVM(位置明確或深靜脈引流)更有可能采用GKRS治療。高達(dá)82%的高危II級AVM患者接受了GKRS 治療。在我們機(jī)構(gòu)，即使是那些被認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)較低的II級動(dòng)靜脈畸形，由于缺乏外科專業(yè)知識和資源，也更有可能被轉(zhuǎn)診行放射治療。在290例II級AVM中，200例(69%)有明顯的位置或深靜脈引流。對于高級別Spetzler- Martin分級AVM，本研究中III級和IV-V級AVM的閉塞率分別為64%和39.4%，與既往研究相似。
動(dòng)靜脈閉塞預(yù)測
為了發(fā)現(xiàn)AVM完全閉塞的預(yù)測因子，我們使用了多變量分析，結(jié)果和表格顯示。我們發(fā)現(xiàn)較高的AVM體積與GKRS后AVM閉塞呈負(fù)相關(guān)。我們的發(fā)現(xiàn)與之前的研究相符，即AVM大小與GKRS治療后AVM閉塞率顯著相關(guān)。此外，我們的數(shù)據(jù)也證實(shí)重要功能區(qū)的位置是AVM閉塞的不利預(yù)測因子，與先前的研究結(jié)果相符。這可能是由于照射重要功能區(qū)的劑量較低所致。以往AVM相關(guān)出血對AVM閉塞的預(yù)測作用是混合的。在GKRS治療AVMs的兩個(gè)大系列中，Starke等報(bào)道既往出血是GKRS治療后不良結(jié)局的預(yù)測因素。然而，在400例接受GKRS治療AVM患者中，Shin等報(bào)道既往的出血預(yù)測較好的閉塞率。作者推測出血導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，血管腔狹窄加劇，血栓形成。相反，一些研究作者報(bào)道，出血性表現(xiàn)并不影響GKRS治療后腦AVM的閉塞率。我們的數(shù)據(jù)顯示，先前的AVM相關(guān)出血與較高的AVM閉塞率相關(guān)。然而，與沒有出血的AVM相比，出現(xiàn)出血的患者體積較小(6.4± 10.1 vs. 13.8±13.4 cm3, p<0.001)，且邊緣劑量較高(21.7±3.0 vs. 18.9 ±2.9 Gy, p<0.001)。我們認(rèn)為有兩個(gè)因素可能是破裂組AVM閉塞率較高的原因之一。在放射外科技術(shù)方面，我們發(fā)現(xiàn)較高的劑量與較高的閉塞率之間存在顯著的相關(guān)性，這與之前的研究結(jié)果一致。
AVM評分量表對gkrs后預(yù)后的預(yù)測作用
多種AVM量表已被用于預(yù)測GKRS治療后AVM的預(yù)后。評分量表有兩種類型:基于整數(shù)的評分量表(Spetzler-Martin評分系統(tǒng)、海德堡評分、VRAS)和連續(xù)評分量表(改進(jìn)的RBAS和PRAS)。Spetzler-Martin量表是AVM最常用的分類，但其應(yīng)用主要是預(yù)測術(shù)后手術(shù)結(jié)果和風(fēng)險(xiǎn)。相比之下，其他研究是基于不同的人群研究來預(yù)測放射治療后的結(jié)果。本研究提供了數(shù)據(jù)來檢驗(yàn)這些量表在預(yù)測放射治療后AVM閉塞結(jié)果方面的外部價(jià)值。與之前的研究相符，我們發(fā)現(xiàn)兩個(gè)連續(xù)量表(改良RBAS和PRAS)在預(yù)測AVM閉塞方面比其他兩種量表具有最高的準(zhǔn)確性。PRAS類似于改良RBAS，它包含了體積和深度位置，但是沒有年代。本研究未發(fā)現(xiàn)年齡或深部部位與消除結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)(數(shù)據(jù)未顯示)。體積因子貢獻(xiàn)了大部分的預(yù)測作用的PRAS和改良 RBAS。事實(shí)上，如果使用AVM體積作為一個(gè)連續(xù)的評分來預(yù)測閉塞率，我們發(fā)現(xiàn)該模型的準(zhǔn)確性和AUC值分別為0.74和0.768(數(shù)據(jù)沒有顯示)。這些量表不包括與個(gè)性化治療相關(guān)的因素，這些因素有助于神經(jīng)外科醫(yī)生、放射腫瘤科醫(yī)生和患者在設(shè)計(jì)治療算法時(shí)進(jìn)行討論。在決策過程中，病人的意愿的參與當(dāng)然是至關(guān)重要的。我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)RBAS評分大于2分時(shí)，閉塞率顯著降低(只有36.1%的患者實(shí)現(xiàn)AVM閉塞)。
GKRS治療后并發(fā)癥
GKRS是否在AVM潛伏期降低出血風(fēng)險(xiǎn)仍有爭議。由于GKRS在腦AVM管理中的有效性，在研究設(shè)計(jì)中不可能包括對照組。為了評價(jià)GKRS治療的出血預(yù)防效果，將GKRS治療后出血風(fēng)險(xiǎn)與已發(fā)表的自然出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行比較。據(jù)報(bào)道，未經(jīng)治療的AVMs年出血風(fēng)險(xiǎn)為2-4%,GKRS治療后AVMs年出血風(fēng)險(xiǎn)為1.1 - 2.87% 。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)GKRS治療后的年度出血風(fēng)險(xiǎn)為1.0%，這與Starke等最近的研究相似。此前有報(bào)道稱GKRS治療可以降低AVMs的年度出血風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于這個(gè)觀察結(jié)果有幾個(gè)假設(shè)。早在放射手術(shù)后10個(gè)月就發(fā)現(xiàn)血管的組織病理學(xué)改變，并持續(xù)在完成AVM閉塞的過程中。受累血管壁逐漸增厚和AVM血管部分或完全血栓形成，可能降低放射外科治療后出血的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于GKRS治療后并發(fā)癥，我們發(fā)現(xiàn)2.6%的患者有顯著的腦水腫(III級)，0.5%的患者有囊腫形成。1.7%的患者(n= 15)由于AVM相關(guān)的出血、腦水腫或囊腫形成而需要手術(shù)干預(yù)。與之前的研究相符，我們發(fā)現(xiàn)GKRS治療對腦動(dòng)靜脈畸形患者是一種安全有效的治療方法，特別是對于高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)候選人。
在越南等發(fā)展中國家，由于術(shù)中吲哚菁綠血管造影、術(shù)中神經(jīng)生理監(jiān)測、混合手術(shù)室等醫(yī)療資源的限制，AVM手術(shù)的不良發(fā)生率仍然很高。這一事實(shí)突出了GKRS在沒有手術(shù)AVM中心的區(qū)域中管理腦AVM的作用。
結(jié)論:
GKRS是一種安全有效的治療腦動(dòng)脈畸形（BAVM）的方法。AVM既往無出血、重要功能區(qū)位置和較高疾病的AVM是GKRS后閉塞的不利預(yù)測因素。
作者總結(jié)了一個(gè)發(fā)展中國家的一個(gè)三級中心15年的GKRS治療腦動(dòng)靜脈畸形數(shù)據(jù)，在那里，由于醫(yī)療資源的限制，動(dòng)靜脈畸形手術(shù)仍然是一種高風(fēng)險(xiǎn)治療。在49.6±22.6個(gè)月的隨訪時(shí)間(范圍:5.9-102.6)中，隊(duì)列1的總體完全閉塞率為81%，隊(duì)列2的55.1%。兩個(gè)隊(duì)列之間的閉塞率差異主要是由于這段時(shí)期內(nèi)患者選擇標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵差異。RBAS和PRAS是預(yù)測閉塞結(jié)果最準(zhǔn)確的量表。
