《Annals of Palliative Medicine》  2020 年7月29日在線發(fā)表新加坡和美國的 Caryn Wujanto, Balamurugan Vellayappan, Eric L Chang,等撰寫的綜述《腦部放射療法:年代悠久的治療方法的后果是什么？Radiotherapy to the brain: what are the consequences of this age-old treatment? 》（doi: 10.21037/apm-20-856.）。

放射治療(RT)已被廣泛應用于良、惡性腦腫瘤的治療數(shù)十年。然而，由于鄰近結構暴露于輻射，可能會出現(xiàn)并發(fā)癥。因此，謹慎選擇患者并決定最合適的放射治療(RT)方式對減少并發(fā)癥至關重要。一般來說，并發(fā)癥可以根據(jù)起病時間細分；急性(幾天到幾周)，早期延遲(1-6個月)和遲發(fā)性(>6個月)。認知能力下降和放射性壞死等遲發(fā)性并發(fā)癥會使人虛弱，并對生存質(zhì)量產(chǎn)生負面影響。減少放射治療(RT)相關并發(fā)癥的新策略，如海馬回避（hippocampal sparing）-全腦放療（WBRT）、美金剛胺（memantine）和局灶性放療（RT）(如立體定向放射外科)已經(jīng)取得了良好的效果，并被應用于臨床實踐。本綜述將重點關注與放療相關的腦部并發(fā)癥，重點關注域WBRT或SRS相關的遲發(fā)性副反應事件（late adverse events），以及減輕這些并發(fā)癥的措施。

引言

放射治療(RT)是腦腫瘤治療的基石。早在1930年代,就有描述使用放射治療（RT），當時Lenz和Freid報道“中等劑量的放療后顱內(nèi)壓增高的征象和局部受累大腦的暫時復原（temporary regression ）。”Chao等人1954年報道有三分之二的接受腦部放射的腦轉(zhuǎn)移瘤患者出現(xiàn)癥狀緩解。從此，放射治療（RT）已經(jīng)成為在治愈性的、姑息性的、也可是預防性的(如在小細胞肺癌的情況下減少腦轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率)背景下,確立的腦部腫瘤的治療。在治愈性的背景下,放射治療（RT）作為重要的如神經(jīng)膠質(zhì)瘤等浸潤性的、僅僅通過手術難以完全切除的原發(fā)性腦瘤的手術和化療輔助治療方式。在腦轉(zhuǎn)移瘤的情況下,早期試驗表明,相比單純糖皮質(zhì)激素治療，對整個大腦的放射治療（RT） (全腦放療[WBRT])能提高生存。多達30%的癌癥患者最終發(fā)展出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤，多年來，對這些患者的醫(yī)療目標已經(jīng)擴大到包括保存和提高生存質(zhì)量。由于腦實質(zhì)內(nèi)的系統(tǒng)性化療的活性有限，放療仍可發(fā)揮主要作用。然而，對預后較差的患者，全腦放療（WBRT）在生存率和生存質(zhì)量方面可能沒有提供顯著的獲益。因此,可考慮選擇保留(withholding)WBRT。

將(手術或立體定向放射外科治療)局部積極治療（local aggressive therapy ）附加到全腦放療（WBRT）會帶來單個的或有限數(shù)目的(1 - 3處)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的結果改善，包括改善生存(單個病變的患者),減少復發(fā),有長期的獨立功能。對于有1到4處未接受過干預的（intact）腦轉(zhuǎn)移瘤患者，單獨使用SRS治療與先期(upfront)使用WBRT聯(lián)合SRS治療進行比較，生存率沒有顯著差異，但有注意到單獨使用SRS治療遠處顱內(nèi)復發(fā)率較高。Chang等人在2009年首次報道一個單中心隨機對照試驗(RCT) ，以及最近,在一個大規(guī)模多中心隨機對照試驗，在SRS治療有限數(shù)目的腦轉(zhuǎn)移瘤患者后附加WBRT的主要缺點是與治療相關的神經(jīng)認知功能的退化。2014年，美國放射腫瘤學會(ASTRO)在Choosing Wisely campaign （明智選擇的活動）中，建議在SRS治療有限數(shù)目的腦轉(zhuǎn)移瘤后，不必常規(guī)附加WBRT，并建議患者接受仔細監(jiān)測，且考慮在復發(fā)時進行補救性治療(salvage therapy)。與應用WBRT相比，使用SRS治療需限制暴露于輻射下的健康腦實質(zhì)的體積，但鄰近結構(如顱神經(jīng)、腦干)仍有發(fā)生并發(fā)癥的風險。根據(jù)國際指南，目前常規(guī)推薦僅使用立體定向放射外科治療有限的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，因為它能更好地進行局部控制，同時減少對神經(jīng)認知的副作用。表1顯示了腦轉(zhuǎn)移瘤的不同治療方式和聯(lián)合治療。

表1.單獨手術、WBRT和SRS或多種聯(lián)合治療腦轉(zhuǎn)移瘤的既往研究比較。

然而，謹慎選擇患者進行放療(RT)是重要的。放療（RT）的遲發(fā)毒性可使人衰弱，影響生存質(zhì)量，有時是不可逆的（at times irreversible ）。對于良性疾病(如垂體腺瘤、腦膜瘤)或預防性接受放療的患者來說，這可能更為重要。即使在姑息性的背景下，由于系統(tǒng)性治療的改進，患者的壽命也延長了。因此，預后工具是制定臨床決策的重要組成部分。在腦轉(zhuǎn)移瘤的背景下，分級預后評估(GPA)為預測患者預期生存期提供了一個組織學特異性評分系統(tǒng)。這是基于年齡、Karnofsky表現(xiàn)狀態(tài)(KPS)、腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目和顱外轉(zhuǎn)移狀態(tài)等因素。放射治療腫瘤組(RTOG)評估了涉及腦轉(zhuǎn)移患者的三個連續(xù)試驗，并使用遞歸分區(qū)分析(RPA)將預后細分為3類;I類(KPS>70分，<65歲，原發(fā)病得到控制，無顱內(nèi)外轉(zhuǎn)移)，III類(KPS <70分)，II類(其余的)。利用7個RTOG隨機臨床試驗的去識別數(shù)據(jù)（de-identified data ），開發(fā)出一種腦轉(zhuǎn)移瘤患者的個體化預后諾模圖（nomogram），它對咨詢患者的預后很有用。

在這篇綜述文章中，我們將進一步研究輻射對大腦的影響，重點關注與WBRT或SRS相關的遲發(fā)副反應事件。我們將簡要介紹其病理生理學、臨床表現(xiàn)和緩解策略。

與輻射相關的并發(fā)癥

眾所周知，腦實質(zhì)是一種晚反應組織，具有低α/β比和有限的修復能力。此外，腦實質(zhì)表現(xiàn)出體積效應，即小體積可以耐受較高的輻射劑量。正常組織臨床效應的定量分析(QUANTEC)工作組文件是對放療（RT）的器官特異性組織耐受性重要文獻，且得到廣泛引用，并將列入以下相關章節(jié)。根據(jù)臨床表現(xiàn)的發(fā)病時間，輻射相關并發(fā)癥可分為急性(放療期間或放療后數(shù)天至數(shù)周發(fā)生)、早期遲發(fā)(放療后數(shù)周至數(shù)月)或遲發(fā)的(放療后數(shù)月至數(shù)年)。組織學上，Szeifert等人描述了SRS治療切除的腦轉(zhuǎn)移瘤后出現(xiàn)的3種組織反應;急性、亞急性和慢性型反應。急性型，在SRS治療后1-17個月觀察到，以界限清晰的凝固性壞死（sharply demarcated coagulation necrosis ）為特征。而亞急性型，在SRS治療后5-59個月觀察到邊界清晰的（well circumscribed ）凝固性壞死，而按時間順序，SRS治療后9-33個月觀察到瘢痕組織和鈣化。

急性

腦水腫通常發(fā)生在對大腦進行放射治療的數(shù)天至數(shù)周內(nèi)，這是由于輻射引起的血管損傷導致短暫的通透性增加。臨床表現(xiàn)為頭痛、惡心，甚至原有的神經(jīng)功能障礙的加重。據(jù)報道，SRS治療后5-43%腦膜瘤患者出現(xiàn)癥狀性水腫。糖皮質(zhì)激素通常提供良好的癥狀緩解,然而，沒有皮質(zhì)類固醇在預防或治療腦水腫的處方的標準化指南，且實踐中醫(yī)生在很大程度上是依賴3 - 7天使用的4 - 8毫克低劑量地塞米松處方與最常見的質(zhì)子泵抑制劑。特別是接受SRS治療的，可在SRS后1-3天發(fā)生輻射誘發(fā)的癲癇發(fā)作，且可能在位于運動皮層的病變中更為常見。然而，在接受SRS治療患者的癲癇發(fā)作的預防實踐中仍存在很大的差異。疲勞是WBRT另一個眾所周知的急性影響。在接受WBRT治療的患者中也經(jīng)常發(fā)生可能引起痛苦的脫發(fā)（Alopecia ）。此前有報道稱，低劑量RT可導致可逆脫發(fā)，并在2-4個月內(nèi)完全再生，而高劑量RT可導致不可逆脫發(fā)。這引發(fā)研究者使用調(diào)強放射治療(IMRT)來評估回避頭皮的技術(scalp-sparing technique )。

早期的延遲

輻射相關的脫髓鞘發(fā)生在放射相關并發(fā)癥的亞急性期，這些并發(fā)癥發(fā)生在放射治療后1至6個月。盡管腫瘤本身可以由于壓迫和血管紊亂而引起周圍組織的脫髓鞘，但輻射和化療進一步促成了脫髓鞘(42)。有趣的是，劑量依賴性脫髓鞘似乎發(fā)生在接受高劑量RT的區(qū)域早期，隨后的劑量依賴性脫髓鞘發(fā)生在RT后4 - 6個月(43)。

神經(jīng)麻痹(Neuropraxia)

SRS后可出現(xiàn)神經(jīng)麻痹，一般是一過性的。例如，Chopra等報道了4%的聽神經(jīng)鞘瘤患者在SRS后5-48個月出現(xiàn)三叉神經(jīng)病變。其中約半數(shù)患者僅發(fā)生一過性麻木，無一例出現(xiàn)面癱。這與Hansasuta等人對383例SRS治療的前庭神經(jīng)鞘瘤患者的回顧性研究結果一致。他們報告了2%的患者在SRS治療后出現(xiàn)面肌痙攣，其中一半是短暫一過性的，沒有人在SRS后出現(xiàn)面部無力。然而，一項對162例因聽神經(jīng)瘤接受SRS治療的患者進行的研究顯示，5年后，分別有79%和73%的患者面部和三叉神經(jīng)功能正常。最近對49例接受管內(nèi)段聽神經(jīng)瘤SRS治療患者的研究報告的常見術語標準報告的不良事件(CTCAE)，SRS后3個月出現(xiàn)的面部神經(jīng)障礙3個月后解決,和一例CTCAE 2級面部肌肉無力12個月后解決。

嗜睡綜合征（Somnolence syndrome ）

嗜睡綜合征可發(fā)生在高達79%對大腦放療后的患者，其特征是嗜睡（lethargy）、笨拙（clumsiness ）、認知功能減退（reduced cognitive function ）、困倦（drowsiness ）等綜合癥狀，其中一些與癌癥患者經(jīng)歷的疲勞癥狀重疊的癥狀。在一項前瞻性研究中，19例患者接受了高劑量的RT治療原發(fā)性腦腫瘤，根據(jù)Littman量表，所有患者都表現(xiàn)出至少1級疲勞（tiredness ），84%發(fā)生>2級嗜睡癥狀。隨后，同一個小組進行了更大規(guī)模的研究，在70例接受原發(fā)性腦瘤根治性放療患者中，應用與視覺模擬評分(VAS)評分相關的Littman評分，報告90%的患者為1級嗜睡。在第3周和第12周期間，觀察到評分顯著增加，并在RT結束時達到峰值，而在第6周后發(fā)現(xiàn)有改善。值得注意的是，Littman量表是一個針對嗜睡綜合征的特殊評分系統(tǒng)，從0級(沒有行為變化)開始到4級(不活動，每天睡18-20小時，發(fā)低燒，食欲明顯下降，只口服流質(zhì))。由于嗜睡綜合征可以降低患者的功能能力和打亂他們的日常生活，他們應該充分了解嗜睡綜合征影響大多數(shù)接受放療的原發(fā)性腦瘤患者的可能性，估計在開始放療后的6 - 8周達到峰值，并在4到6周后完全消除。

遲發(fā)性

遲發(fā)性并發(fā)癥通常發(fā)生在放療后6個月以上，有不可逆和進行性傾向。遲發(fā)性并發(fā)癥的發(fā)病機制通常見于白質(zhì)，與持續(xù)性脫髓鞘、神經(jīng)發(fā)生減少和神經(jīng)干細胞分化改變、氧化損傷引起的炎癥反應以及導致缺血和毒性神經(jīng)興奮的微血管破壞有關。

放射性壞死(RN)

RN通常發(fā)生在RT后6 - 24個月之間，但是在再治療時可以出現(xiàn)得較早。

危險因素

放射性壞死（RN）的危險因素包括再程照射(既往接受過WBRT或SRS)、SRS劑量處方、靶區(qū)體積和位置。之前的研究報道了SRS治療有10%的放射性壞死風險。當使用SRS治療時，大的病變(直徑>4厘米)發(fā)展出現(xiàn)放射性壞死（RN）的風險較高。因此，這類患者最好采用先期手術再行瘤腔照射或分割立體定向放射治療(FSRT)。最近的一項研究比較了1和3次分割SRS治療出現(xiàn)放射性壞死（RN）作為主要終點，如表2所示。當(以單次分割形式)接受≧12Gy的正常腦實質(zhì)體積超過10 cc，或當(以5次分割形式)接受≧30Gy受照體積超過10 cc，RN的風險增加。特別是,據(jù)報道，重復使用SR治療一年的RN的風險發(fā)生率為20%，既往接受過WBRT或WBRT聯(lián)合SRS治療的患者的RN的風險發(fā)生率為4-8%。仍不清楚對大腦的再程照射的首選時間間隔，然而，比如最小化計劃靶體積（PTV邊緣擴展）、優(yōu)化患者設置，以及使用圖像引導則有助于減小暴露于高劑量輻射的正常腦實質(zhì)的體積。

表2.評價神經(jīng)認知或放射性壞死作為主要終點的研究。

使用免疫治療或者靶向治療進行同步全身系統(tǒng)性治療可能導致較高的SRS治療后的放射性壞死的發(fā)生率。在Kim等人的一項研究中，使用同步靶向治療(定義為在五個生物半衰期內(nèi)給藥)增加了12個月放射影像學上放射性壞死（RN）累積發(fā)生率(8.8% 相比 5.3%，P<0.01)。使用VEGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和EGFR TKIs時，尤其明顯。同步化療增加原發(fā)性腦和轉(zhuǎn)移性腫瘤發(fā)生RN的風險。然而,沒有關于在化療和實施SRS治療之間的理想洗脫期標準化的建議，而這通常是根據(jù)全身性疾病的負擔由具體病例情況決定的。之前的研究也表明在大腦內(nèi)部的一些地方更傾向于發(fā)生RN(如額葉皮層)，而其他部位(如腦干)更有抵抗性。Ohtakara和同事們建議認為與較深部的病變相比，淺表病變的RN風險較低，劑量溢漏（dose spillage ）發(fā)生在非腦實質(zhì)組織內(nèi)(如顱骨、皮膚)。

放射影像學特點

放射性壞死在臨床上和影像學上很難與顱內(nèi)復發(fā)區(qū)分。臨床癥狀很大程度上取決于其大小/位置，或有時可能保持無癥狀。(T1序列上)表現(xiàn)為對比增強的病變，伴有周圍水腫和腦部MRI上信號強度的變化，這也是復發(fā)的常見特征。23例SRS治療后增大病灶的手術活檢或切除術證實22例有放射性壞死。磁共振彌散加權成像被用來鑒別放射性壞死和腫瘤進展。正電子發(fā)射斷層掃描(PET)中的氨基酸示蹤劑(如碳-11蛋氨酸[Carbon-11 methionine,]和氟乙基酪氨酸[Fluoroethyltyrosine ])特別有用，因為正常腦實質(zhì)的氨基酸攝取相對較低。例如，據(jù)報道，在復發(fā)膠質(zhì)瘤的情況下，F(xiàn)ET-PET成像的敏感性為100%，特異性為93%。此外,MRI序列,例如化學交換飽和轉(zhuǎn)移(CEST)在鑒別放射性壞死（RN）和腫瘤進展方面顯示出前景。圖1顯示了不同成像方式下放射性壞死（RN）的放射影像學特征以及與腫瘤進展的比較。

圖1顯示了不同成像方式下放射性壞死（RN）的放射學特征以及與腫瘤進展的比較。(A)腫瘤復發(fā)(i)T2加權(ii)對比后T1 (iii)病變左側(cè)顳葉內(nèi)rCBV(相對腦血容量)MR灌注序列。病變商為0.71,rCBV升高提示腫瘤復發(fā)。(B)放射性壞死(i) rCBV (ii)對比后T1顯示病灶外周血流增加，組織學證實為腫瘤復發(fā)。(iii) rCBV和(iv)對比后T1顯示血流沒有增加，與放射性壞死一致。(C)放射性壞死和腫瘤復發(fā)的混合圖像(i, ii)磁共振波譜學(iii)對比T1后顯示W(wǎng)BRT后胼胝體周圍病變的生長。右側(cè)扣帶回放射壞死的高脂-乳酸峰值，而膽堿:肌酸和膽堿:N -乙酰-天冬氨酸比值增加，提示左側(cè)扣帶回腫瘤復發(fā)。(D)腫瘤復發(fā)(i)增強病灶內(nèi)的F-18 FET PET顯示氨基酸示蹤劑攝取，(ii)對比后T1顯示病灶。

病理生理學

一項涉及516例腦轉(zhuǎn)移瘤伽瑪?shù)?/span>立體定向放射外科 (GK-SRS)治療的回顧性研究報告，在GK-SRS治療后的6周至15個月，有三分之一的腦轉(zhuǎn)移瘤病灶增大。10例患者行補救性切除，在組織病理學評估中發(fā)現(xiàn)放射性壞死表現(xiàn)為炎癥浸潤伴有中央壞死。這一復雜的過程被認為主要是由于直接的膠質(zhì)細胞/少突膠質(zhì)細胞損傷、免疫介導的血管周圍T淋巴細胞浸潤導致細胞因子的釋放，以及血腦內(nèi)皮細胞損傷伴血腦屏障損傷導致毛細血管網(wǎng)和基底膜的通透性增加。這些變化導致細胞外水腫，導致局灶性神經(jīng)功能障礙。

治療處理

作出放射性壞死的診斷是具有挑戰(zhàn)性的，但也是治療的一個關鍵部分。無癥狀患者通常通過密切觀察和連續(xù)成像處理。有癥狀的可以用皮質(zhì)類固醇治療，但可能有副作用，需要仔細考慮。先前的研究已經(jīng)闡明了血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)治療在在放射性壞死促進毛細血管通透性和VEGF的過表達中的作用。這導致了VEGF抑制劑貝伐珠單抗用于放射性壞死的治療的發(fā)展，一項研究報告在第一次MRI隨訪時(平均26天)放射性壞死的大小縮小64%，所需類固醇的劑量減少，他們的病人11例中右10例癥狀改善或穩(wěn)定。對71例患者的匯總分析顯示，使用貝伐珠單抗為患者提供了約80%的臨床改善，幾乎所有患者都有影像學反應。藥物治療難治的有癥狀的患者可以考慮手術，但是必須仔細權衡麻醉和手術風險與獲益。磁共振成像(MRI)引導下的激光誘導熱療(LITT)是一種耐受良好的微創(chuàng)手術，使用激光和熱，靶向腫瘤細胞和壞死周圍的膠質(zhì)細胞增生區(qū)。高壓氧可以增強缺氧或壞死組織的血管生成，是不適合接受藥物或外科干預的患者的替代選擇。

神經(jīng)認知變化

一些研究已經(jīng)報道發(fā)生在WBRT之后的幾周到幾個月的神經(jīng)認知能力下降。然而,疾病發(fā)展本身也可能導致神經(jīng)認知下降。Welzel等的前瞻性研究比較在接受預防性或治療性WBRT的患者中RT期間和之后的認知功能，報告不管患者是否有腦轉(zhuǎn)移瘤，在WBRT后6 到 8周出現(xiàn)認知功能障礙。一項RTOG試驗評估182例不可切除的患者，使用WBRT治療腦轉(zhuǎn)移瘤，報道的治療前的簡易認知狀態(tài)評價量表（MMSE）是生存的統(tǒng)計上顯著的因素，而MMSE增加會降低死亡風險。6個月時81%的患者,和1年時66%的患者報告MMSE>23。然而,MMSE不是檢測神經(jīng)認知障礙的最佳測試，最近的試驗使用了更敏感的測試，比如霍普金斯語言學習測試(the Hopkins Verbal Learning Test (HVLT). ，HVLT)。表2顯示了RT對腦的神經(jīng)認知的選擇性研究作為它的主要終點。

在一項對1-4處腦轉(zhuǎn)移患者的隨機對照試驗中，Aoyama等人按整個腫瘤容積、水腫程度、年齡和Karnofsky表現(xiàn)分層發(fā)現(xiàn)基線簡易認知狀態(tài)(MMSE)的分析差異有統(tǒng)計學顯著性。有意思的是，他們發(fā)現(xiàn)WBR聯(lián)合SRS組出現(xiàn)認知功能衰退平的均持續(xù)時間直到16.5個月，而相比之下，單獨使用SRS組為7.6個月(P = 0.05)。一項評估182例患者使用WBRT治療無法切除的腦轉(zhuǎn)移瘤的RTOG試驗報告治療前MMSE有統(tǒng)計學意義，因為生存和降低死亡風險的因素增加MMSE。他們報告在6個月有81%的患者，在1年的，有66%的患者,MMSE>23。在一項研究中。對于無法切除的腦轉(zhuǎn)移瘤，將使用每天3Gy治療至30G的加速分割(accelerated fractionation ，AF) 全腦放療（WBRT）與每天兩次1.6 Gy治療至54.4 Gy的加速超分割(accelerated hyperfractionation ，AH) WBRT相比，Regine等報道接受加速分割全腦放療（AF-WBRT）或加速超分割全腦放療（AH-WBRT）患者間MMSE沒有顯著差異，而WBRT后3個月未控制的腦轉(zhuǎn)移患者的MMSE評分明顯降低（而影像學上控制的腦轉(zhuǎn)移瘤平均MMSE下降0.05，而對于未控制的腦轉(zhuǎn)移瘤平均MMSE下降6.3，P=0.02)。這些發(fā)現(xiàn)提示對腦轉(zhuǎn)移瘤的控制在神經(jīng)認知功能中有重要的作用。

大型隨機臨床試驗(N0574研究)報告213例單純接受SRS治療的1-3處腦轉(zhuǎn)移瘤患者與接受SRS聯(lián)合WBRT治療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者相比，3個月時的認知功能衰退明顯減少，生存質(zhì)量提高)。II期試驗只關注與健康有關的生存質(zhì)量(HRQOL）問題報告接受輔助WBRT的患者HRQOL較差，并推薦對初次手術或SRS治療有限腦轉(zhuǎn)移瘤后采取觀察。

降低神經(jīng)認知能力下降風險的措施

對海馬神經(jīng)干細胞的輻射損傷影響包括語言和非語言記憶、執(zhí)行功能、注意力跨度和信息處理速度在內(nèi)的神經(jīng)認知功能。研究一直證明了海馬回避（hippocampal avoidance ）對保持認知功能的益處。對53例原發(fā)性腦腫瘤患者治使用常規(guī)分割放療（RT）的前瞻性研究，報告海馬從V53.4 Gy到V60.9 Gy(即，接收53.4到 60.9 Gy容積百分比)為統(tǒng)計顯著性預測因子，以V55Gy作為放療后神經(jīng)認知能力減退的最重要的預測因子。在II期試驗中評估(使用調(diào)強放療IMRT) 海馬回避保護WBRT 以10次分割30 Gy治療113例患者的腦轉(zhuǎn)移瘤(RTOG 0933)，與歷史對照相比，觀察到記憶和生活質(zhì)量有顯著保存。一項對使用容積調(diào)強拉弧治療(VMAT)對原發(fā)性腦瘤的海馬回避保護RT的回顧性研究，報道對側(cè)海馬可以被合理地保留保持文字記憶功能。有趣的是,記憶功能下降與左側(cè)海馬平均劑量有關，而與右側(cè)海馬平均劑量無關。最近是III期試驗,將海馬回避保護WBRT (HA-WBRT)加上美金剛胺與常規(guī)的WBRT加上美金剛胺相比較，海馬回避保護WBRT (HA-WBRT)加上美金剛胺（HA-WBRT + memantine）能顯著降低認知功能障礙的風險(調(diào)整HR 0.74;95%CI:0.58 -0.95, P = 0.02)。HA-WBRT +美金剛胺組被觀察到在4個月時）有更好的執(zhí)行功能，(6個月時)有更好的學習和記憶能力。發(fā)現(xiàn)他們也更不容易疲勞，說話較不困難，日常活動對神經(jīng)癥狀的干擾更少。這可被認為是不適合SRS治療，預后至少4-6個月的腦轉(zhuǎn)移瘤患者的標準醫(yī)療。

美金剛胺是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑,之前顯示通過其在腦內(nèi)的抗谷氨酰胺作用，減少臨床上中度至重度阿爾茨海默癡呆的惡化，因為NMDA受體被谷氨酸過度刺激，有助于神經(jīng)退行性障礙的發(fā)展。對美金剛胺在接受WBRT的腦轉(zhuǎn)移瘤患者隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中，總劑量為37.5 Gy ，15次分割，患者被分到安慰劑組或（在開始RT治療后的3天內(nèi)給藥劑量逐漸增加到20毫克/天，持續(xù)24周的劑量遞增的藥物）美金剛胺組。24周時美金剛胺組認知功能衰竭的發(fā)生率為53.8%，而24周時安慰劑組的認知功能衰竭為64.9%；95% CI: 0.62-0.99, P=0.01)，說明美金剛胺（memantine）可明顯延遲出現(xiàn)認知能力下降的時間。接受美金剛胺的患者在8和16周也同樣有更好的執(zhí)行功能，以及在24周時也同樣有更好的處理速度和延遲認可。據(jù)報道，在同一研究中，兩組患者，放療后4個月認知能力下降的速度減緩。在美金剛胺組中，這一點尤為明顯。但是，我們不能忘記，認知功能是多因素的，可以受到疾病進展和放射治療和化療等癌癥治療的影響。因此，選擇對神經(jīng)認知毒性最小的治療以提供顱內(nèi)疾病控制將讓我們保持合理生存質(zhì)量的最佳利益。

腦干損傷

根據(jù)受影響部位的不同，對腦干的輻射損傷可導致III至XII顱神經(jīng)神經(jīng)病變，并可導致嚴重的永久性神經(jīng)功能障礙，對心血管和呼吸系統(tǒng)可能造成威脅生命的影響。明顯的與RT相關的腦干損傷可在RT后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生，很難與疾病進展進行區(qū)分。CTCAE用于對每種顱神經(jīng)損傷的嚴重程度進行分級——從輕度或無癥狀(1級)、中度和受限制的工具性日常生活活動（ADL）(2級)，有受限制的日常生活活動（ADL）的嚴重癥狀(3級)，有威脅生命的后果(4級)，死亡(5級)。QUANTEC分析建議使用常規(guī)光子RT分割對整個腦干的最大劑量為54 Gy，對較小體積 (1 - 10ml)的腦干較高的劑量限制為59Gy。由于其潛在的有害影響，腦干的劑量限制往往優(yōu)先于腫瘤覆蓋，因此腦干損傷的總體發(fā)生率低。既往研究報道，在預后不良的患者中，15-20 Gy的SRS并發(fā)癥發(fā)生率相對較低。對于單次分割SRS治療, QUANTEC建議對腦干的最大劑量為12.5Gy，而(AAPM)任務組101建議的最大點劑量為15Gy。使用高分辨率磁共振成像(MRI)圖像進行勾畫和計劃期間將有助于減少對周圍組織不必要的毒性，提高準確性。

顱神經(jīng)損傷

視神經(jīng)損傷

與2放射相關視神經(jīng)病變(RON)導致無痛不可逆視力喪失，大多數(shù)發(fā)生在放療后3年內(nèi)(峰值發(fā)病率為1-1.5年)(104)。臨床癥狀是由損傷的確切部位決定的，例如視神經(jīng)損傷導致同側(cè)單眼視力喪失（ipsilateral monocular vision loss, ），而整個視交叉損傷導致雙側(cè)視力喪失（bilateral vision loss ）。雙顳側(cè)偏盲（bitemporal hemianopia ）的典型特征是視交叉中央的交叉纖維斷裂（Disruption to the decussating fibers at the central chiasm ），視束受損導致對側(cè)眼同向偏盲(homonymous hemianopia of the contralateral eye )。在MRI上，T1上的對比強化和T2的高信號改變，通常見于視神經(jīng)視交叉前部。一項對視神經(jīng)和視交叉的輻射劑量-體積的QUANTEC分析表明，每次分割1.8Gy，劑量>60Gy的分割RT和SRS劑量>12Gy時，毒性風險顯著增加。Milano等人報道，單次分割10Gy與1%的放射性視神經(jīng)病變（RON）風險相關。然而，有意思的是，盡管有影像學和眼科學發(fā)現(xiàn)，一些病人仍然沒有癥狀。

先前的研究報道，接受12Gy的患者放射性視神經(jīng)病變（RON）的風險為~1%，而超過12Gy的患者放射性視神經(jīng)病變（RON）的風險為10%。潛在的血管病變?nèi)缣悄虿』蚋哐獕菏欠衽c放射性視神經(jīng)病變（RON）有關仍存在爭議。降低放射性視神經(jīng)病變（RON）風險的措施包括使用高分辨率磁共振成像(MRI)圖像來輔助勾畫、適當?shù)膭┝窟x擇和優(yōu)化計劃。

放射性視神經(jīng)病變（RON）的管理是具有挑戰(zhàn)性的，只有實現(xiàn)有限的效益與各種治療，包括類固醇，維生素E，己酸可可堿。抗血管內(nèi)皮生長因子(anti-VEGF)單克隆抗體貝伐珠單抗被報道14例接受靜脈注射貝伐珠單抗的放射性視神經(jīng)病變（RON）患者，可以導致大部分患者的視力改善或穩(wěn)定。如果在受傷后72小時內(nèi)開始高壓氧治療，可能會有所幫助，但效果可能僅限于暫時的部分緩解，而且治療要分多個療程進行，這可能對患者不方便。

第III、IV、V、VI顱神經(jīng)損傷

上述的顱神經(jīng)(CN)，相比視神經(jīng)，能夠耐受較高的劑量單次分割SRS治療,這樣在一項系列研究的1255例垂體腺瘤接受(14-34 Gy)SRS治療,只有0.4%的患者有持續(xù)的動眼、滑車、外展神經(jīng)（CN III, IV, VI）功能障礙,只有0.2%的三叉神經(jīng)（CN V）功能障礙。先前的大分割立體定向放射治療（HSRT）研究表明，這些神經(jīng)對3次分割的耐受性為21Gy。

第VII顱神經(jīng)和耳蝸損傷

對耳蝸和前庭耳蝸(VIII)神經(jīng)的輻射損傷導致感音神經(jīng)性聽力喪失(SNHL)，在放療后數(shù)月至數(shù)年發(fā)生，其典型特征為純音測聽儀高頻范圍的聽力受損(impaired hearing at the high frequency range on pure-tone audiometry )。一項對294例患者的前瞻性研究，其中526只耳朵符合納入條件，報告鼻咽癌放療后3個月內(nèi)有31%的患者4kHz的骨傳導閾值惡化，14%患者為平均純音。同樣的研究報告年齡>50歲和在RT前4kHz的閾值低于60dB的耳朵是4kHZ聽力喪失的顯著相關因素。經(jīng)過2年的隨訪，37%的耳朵病情明顯好轉(zhuǎn)，(在4kHz和純音測聽中有超過10dB的恢復)，然而在4.5年的隨訪中，74只耳朵的明顯惡化更為明顯。同步使用基于鉑類藥物的化療可共同惡化聽力損失，有多項研究報告順鉑有與劑量相關的作用。QUANTEC建議將耳蝸的平均劑量限制在<45Gy，以使SNHL低于30%。治療如皮質(zhì)類固醇(減少內(nèi)耳的炎癥和水腫)，高壓氧(促進再生能力)和經(jīng)典的空氣傳導助聽器已經(jīng)被嘗試過，但結果不一。人工耳蝸雖已經(jīng)取得了很好的效果,然而，輻射對前庭耳蝸神經(jīng)的損傷對放療引起的聽力喪失并不總是有幫助的。

對下丘腦/垂體軸的影響

早期的研究假設輻射誘發(fā)的垂體功能障礙是下丘腦損傷的結果，導致下丘腦釋放激素的丟失，而不是對垂體本身的損傷，后者被認為具有相對的抗輻射性。后續(xù)研究表明，較高的輻射劑量會增加下丘腦和垂體功能不全的風險，而且這種情況的發(fā)生有時間依賴性(即:，在放療后隨訪時間較長的患者中更為普遍。一項評估成人顱腦放療后1-20年垂體功能障礙的薈萃分析報告，腦腫瘤放療后垂體功能低下發(fā)生率為0.66 (95% CI: 0.55-0.76)，鼻咽癌放療后垂體功能低下發(fā)生率為0.74 (95% CI: 0.57-0.86)。生長激素(GH)缺乏是最普遍的(0.45;95% CI: 0.33-0.57，其次是促黃體生成素和卵泡刺激素(0.3;95% CI: 0.23-0.37，促甲狀腺激素(0.25;95%CI,0.16 - -0.37),促腎上腺皮質(zhì)激素(0.22;95% CI: 0.15-0.3)。已觀察到在較低劑量RT (<30 Gy)時發(fā)生孤立的生長激素缺乏，而較高劑量將影響其他垂體激素。有研究報告稱，在接受放射治療后的26年才發(fā)現(xiàn)垂體激素缺乏，在腦部和頭頸區(qū)域接受下丘腦、垂體和甲狀腺包括在放療野內(nèi)的放射治療后的患者隨訪期間，應定期評估垂體功能。

卒中

腦血管事件(CVE)是一種可以發(fā)生在放療后很多年的晚期并發(fā)癥。動脈粥樣硬化一直被認為是卒中的主要原因，是已知的RT并發(fā)癥。在一項對接受顱咽管瘤初級治療的患者的研究中，10年的臨床明顯腦血管事件（CVE）發(fā)生率為11%(其中高劑量RT組[EQD2>50 Gy]發(fā)生率為15%，低劑量RT組[EQD2<50 Gy]發(fā)生率為8%， P=0.3)。雖然這種差異在統(tǒng)計學上并不顯著，其他隨訪時間較長的研究表明，輻射劑量增加與CVE風險之間存在顯著相關性。一項對平均隨訪23.3年的兒科癌癥幸存者的研究報告稱，CVE的風險增加與風險比(HR)呈劑量依賴關系。30-49 Gy時為5.9 (95% CI: 3.5-9.9)， 50 Gy時為11.0(7.4-17.0)。值得注意的是，EQD2是按2Gy分割的等效劑量（equivalent dose ）計算的，是用總輻射劑量換算為EQD2的公式推導出來的。同一研究報告診斷后10年接受>50Gy顱腦放療的患者的累計卒中發(fā)生率為1.1% (95%CI:0.4-1.8)，診斷后30年接受放療的患者的累計卒中發(fā)生率為 12%(95%CI:8.9-15.0)。因此，在對這些患者的長期隨訪中，控制可改變的危險因素，如吸煙、糖尿病、高血壓、高脂血癥等，對CVE的發(fā)生具有重要意義。 

繼發(fā)惡性腫瘤

放射誘發(fā)的繼發(fā)惡性腫瘤是放射治療多年后發(fā)生的一種潛在的長期并發(fā)癥，診斷標準包括發(fā)生在放射野內(nèi)的腫瘤、足夠的潛伏期、組織學上與原發(fā)腫瘤不同、無其他相關病理表現(xiàn)如神經(jīng)纖維瘤病。腦膜瘤和膠質(zhì)瘤是最廣泛報道的發(fā)生在顱腦放射治療后的繼發(fā)性惡性腫瘤。研究報道的繼發(fā)惡性腫瘤的累積發(fā)病率，在15年時為2.7%，在20年時為2.4%。在對296例放射治療后繼發(fā)膠質(zhì)瘤的薈萃分析中，放射治療與診斷的任何級別的繼發(fā)膠質(zhì)瘤之間的平均潛伏期為9年(95%置信區(qū)間:8 - 9.5)。有意思的是，他們發(fā)現(xiàn)接受全身性化療的患者平均潛伏期為8年(95% CI: 7-9)，而未接受化療的患者的平均潛伏期為10年(95% CI: 9-12,P<0.0001)。

結論

放療（RT）繼續(xù)在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦腫瘤的治療中發(fā)揮重要作用；然而，因為放療可以顯著影響患者的生存質(zhì)量和日常功能，患者必須充分考慮和討論其風險和獲益。因為顱內(nèi)疾病的進展也會導致神經(jīng)認知和功能的下降，每個病例都應該仔細評估和最合適的治療方式(考慮臨床指征、預期預后、相關危險因素、毒性和費用)。腦成像的進步有助于放射影像學診斷和提高勾畫腫瘤和關鍵結構的準確性，有助于減少潛在的并發(fā)癥。其他減少并發(fā)癥的措施，如美金剛胺（memantine），海馬回避保護性WBRT或使用SRS應對適當?shù)牟∪丝赡苁褂?。提高?/span>放療相關潛在并發(fā)癥的認識將使患者得到適當?shù)墓芾?，盡管大多數(shù)遲發(fā)作用往往是不可逆的，但幫助減輕特定癥狀的治療或幫助患者日常功能的措施可以改變他們的生活，應盡早開始。