《Pediatric Blood & Cancer》  2021 年5月刊載美國的Dheerendra Prasad, Tamara Vern-Gross, Suzanne Wolden撰寫的綜述《Radiosurgery, reirradiation, and brachytherapy 》（doi: 10.1002/pbc.28531.）

 放射外科和近距離放射治療是潛在有用的治療技術(shù)，在兒科腫瘤學中很少應用。它們通常用于復發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤的再程放射治療。對兒童的復發(fā)腫瘤再程放療，因關(guān)鍵器官的耐受性和總體長期劑量依賴并發(fā)癥的潛在風險而復雜化。我們回顧了目前支持對兒童患者再程放療和放射外科及近距離放射治療的文獻。

2.3室管膜瘤

原發(fā)性兒科室管膜瘤的治療標準包括最大限度地行安全切除后再進行放療。盡管做了這些努力，仍有1/3的患者可能發(fā)生局部復發(fā)，這取決于不同的危險因素，而只有不到25%的患者能夠獲得長期的生存結(jié)果。復發(fā)的中位時間約為13-25個月，但可發(fā)生遲至80個月。在這種背景下，化療沒有顯示出明顯改善預后。治療通常包括手術(shù)切除和/或最終放療。幾個系列已經(jīng)證明了再程放射對這些患者的疾病預后的好處(表2)。復發(fā)室管膜瘤的治療取決于疾病的受累程度和患者/家庭的醫(yī)療目標。SRS對尤其是有局部復發(fā)的患者有好處。

在接受分割放射治療的兒童中，治療效果得到改善且毒性較低，觀察到單次分割放射外科治療毒性較高，且出現(xiàn)壞死。在Merchant等人的報告中，13例患者接受了復發(fā)性疾病的常規(guī)分割放療，中位劑量為52.2Gy，中位總劑量為111.6Gy。在30個月的中位隨訪中，發(fā)現(xiàn)有10例患者存活，無疾病跡象(沒有任何毒性，包括放射性壞死)。Hoffman等人采用分割方式治療了12例患者，3次分割照射8 Gy。中位無事件生存期(EFS)為3.4年。其中6例患者出現(xiàn)放射性壞死，但3例無癥狀。無患者死于與治療相關(guān)的原因。Bouffet和他在患兒所在醫(yī)院的團隊比較了初始治療不包括放療的歷史隊列的結(jié)果；因此，在復發(fā)時，沒有開始再程放療作為補救性治療。當兩個隊列進行比較時，生存結(jié)果有顯著差異，3年總體生存率（OS）分別為81% ± 12%和7% ± 6%，接受再程放療的患者生存率更高。此外，再程照療后的復發(fā)間隔時間(3年P(guān)FS 61%± 15%)明顯高于首次復發(fā)(3年P(guān)FS 25%± 11%) (P = 0.03)。在進一步進行放療前行手術(shù)切除時表達γH2AX的腫瘤預測在再程放療后延失敗而接受治療，其中10例也接受了CSI治療。大體(gross)疾病接受總劑量54 Gy的再程放療。中位隨訪81.5個月，中位總體生存期（OS）為75.1個月。接受局灶性失敗治療的46例患者中，有25例失敗進展(其中11例只是遠處失敗)。在接受CSI治療的45例患者中，有27例發(fā)生失敗。在接受CSI治療后再予推量治療的10例患者中，沒有一例患者出現(xiàn)僅有遠處的失敗（none developed a distant‐only failure）。3級或4級放射性壞死10年累積發(fā)生率為7.9%。作者證明了CSI的獲益，即通過防止因局部復發(fā)而再次接受放射治療的患者隨后的遠處復發(fā):這將轉(zhuǎn)移性復發(fā)患者遠處失敗的風險降到最低。法國兒童癌癥協(xié)會描述了31例復發(fā)兒童在標準治療后接受33次全劑量再程放療的結(jié)果。中位隨訪37個月(范圍，0-107個月)，中位局部無復發(fā)生存期31個月(范圍，2-63個月)，中位OS 34個月(范圍，3-63個月)。預后良好的預測因素包括先接受手術(shù)的患者而不是僅接受再程放療的患者。該文報告1例放射性壞死，腦干平均最大BED(α/β=3)為106.2 Gy。最佳劑量取決于這些因素。受治療方式和開展治療地區(qū)的影響，各機構(gòu)的劑量約束各不相同。在CSI治療過程中，Merchant和他的同事將之前治療過的上頸部和腦干的劑量降至16.2 Gy，其他患者如果在>1年以前接受了初始放療，則上頸髓的放療劑量在以往照射的50%左右；取決于復發(fā)的位置,疾病的參與程度,和從以前的治療的時間間隔,使用CSI再程放療,局部使用大分割RT, SRS,分割立體定向放射治療(FSRT)或標準分割都是潛在的治療方案,應該由經(jīng)治放射腫瘤科醫(yī)生處置，并與病人和家人共同作出決定。

2.4髓母細胞瘤

復發(fā)的髓母細胞瘤患者預后較差，預期總體生存期（OS）為2年的<25%。各種治療技術(shù)不同，包括顱腦脊髓照射(CSI)、立體定向放射外科（SRS）和分割立體定向放射治療（FSRT），已經(jīng)在部分患者中證明了作為補救性治療的作用，可以減少遠處失效的風險，但其潛在的毒性代價可能是不可逆轉(zhuǎn)的。發(fā)表的Merchant和Bouffet的系列研究已經(jīng)證明，通過輔助CSI照射，再程放療劑量設置在36 Gy，有總體生存期（OS）的獲益(表2)。其他人則發(fā)現(xiàn),年齡不到三歲的兒童是部分不能獲益的人群,而Tsang等人則證明,輔助放療有利于減少遠處的失敗,尤其是在病人被發(fā)現(xiàn)攜帶有1q gain(q染色體長臂獲得一部分基因片段)。

 2.5生殖細胞腫瘤

生殖細胞腫瘤(GCT)已被證明是單獨放療治療可以高度治愈的。在這一人群中可以發(fā)生晚期復發(fā)（late recurrence），需要密切長期隨訪，定期間隔進行神經(jīng)軸成像以發(fā)現(xiàn)早期無癥狀的疾病。復發(fā)時的癥狀性疾病與較差的預后相關(guān)。

在顱內(nèi)生殖細胞腫瘤局部復發(fā)的背景下，報告顯示這些腫瘤對化療和再程放療均很敏感。化療顯示出良好的應答率;然而，單靠全身治療可能不足以長期控制疾病，患者可以從單獨再程放療或化療和再程放療的聯(lián)合治療中獲益。若不進行放療，許多患者仍有發(fā)生復發(fā)的高風險。復發(fā)性疾病的輔助再程放療，特別是位于鞍上池或松果體區(qū)域時，可能受到視覺器官或腦干的限制，需要更多的分割方式。Hu和他的同事報道患者復發(fā)后的3年生存率為83.3%。

2.6兒科肉瘤

初始主要治療后發(fā)生復發(fā)的患者有很大的死亡風險。與補救性治療后不良預后相關(guān)的主要特征包括年齡、不良部位、不能切除的疾病、遠處失敗和既往放療已有文獻證明，在腫瘤復發(fā)的背景下，特別是對能夠接受手術(shù)的患者，積極的局部治療可以改善總體生存（OS）。再程放療也顯示了作用，特別是對不能切除的疾病，并為了盡量減少與手術(shù)有關(guān)的治療相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率。

在最近的兒童腫瘤學組ARST0121中，如果先前治療療程未達到耐受劑量，且療程之間的時間間隔適當，則建議再程放療。盡管如此，只有少數(shù)患者接受了第二個療程的放療。Wakefield和他的同事報道了23例接受或不接受再程放療的兒童、青少年和成人局部復發(fā)性橫紋肌肉瘤患者。23例患者中有12例(52%)接受了再程放療作為挽救性治療，中位劑量41.4 Gy(范圍36-59.4 Gy)。由復發(fā)引起的3年局部無失敗生存率為54%和遠處無失敗生存率為56%。未接受照射的患者的2年局部無失敗生存率為63.6%和2年總生體存率為42% ，而接受再程放療的患者的2年局部無失敗生存率為36.3%(P = 0.55)和2年總生體存率為40% (P = 0.81) 。未接受照射的中位總體生存期為18.8個月，接受再程放療的患者的中位總體生存期為26.1個月(P = 0.46)。與先前報道的生存結(jié)局更佳的系列相比，該系列中有52例患者有更高的風險，曾接受過放療，包括局部和遠處均有復發(fā)的患者。補救性再程放療在預后良好的患者中顯示出優(yōu)勢。僅有局部失敗、部位有利、Group3疾病和/或胚胎組織學的患者在再程放療后3年局部無失敗生存率得到改善(62.3% vs 40%， P =0.11)。治療耐受良好，毒性極小，最常見的是粘膜炎。2例患者發(fā)生了3級毒性，其中1例患者放置了胃造瘺管，另1例患者在7年的初始治療后發(fā)生了繼發(fā)性惡性腫瘤。

3近距離放射治療

3.1肉瘤

近距離放射治療最常用于小兒四肢肉瘤或頭頸部、四肢和盆腔的橫紋肌肉瘤。與外放療相比，近距離放射治療有一個陡峭的劑量梯度，并最大限度地減少正常組織暴露，因此有可能減少長期輻射引起的毒性。對于大多數(shù)腫瘤，近距離放射治療是在最大限度的切除手術(shù)后進行的，因此與單純大劑量外放療相比，近距離放療提高了腫瘤控制的潛力。在一份來自紀念斯隆凱特琳癌癥中心(MSKCC)的報告中，75例患有各種肉瘤(包括橫紋肌肉瘤和尤文氏肉瘤)的兒童在手術(shù)切除后接受了高劑量率的術(shù)中近距離放療療(處方4-17.5 Gy，距離裝置表面5毫米深度)。大約一半的患者有復發(fā)性疾病，三分之一既往接受過放療。5年的局部控制率為63%,無病生存率（EFS）為33%,和總體生存率為43%。在大約5%的患者中,以及4例(5.3%)患者接受高劑量率術(shù)中放射治療(HDR IORT)后0.3 - 9.9年發(fā)生晚期3級毒性。他們的結(jié)論是，對于≤6歲的接受高劑量率術(shù)中放射治療(HDR IORT)的患者，8至12Gy之間的劑量是合適的。在阿姆斯特丹Emma兒童醫(yī)院的另一份報告中，18例復發(fā)頭頸橫紋肌肉瘤的兒童接受了消融手術(shù)、模具近距離放射治療和手術(shù)重建(AMORE)治療。模具近距離放射治療采用銥192近距離放射治療(40 - 50 Gy，深度5毫米，使用低劑量或脈沖劑量率近距離放射治療)。局部控制率為67%，5年總體生存率為54% 。最近的一篇報道描述了237例患有陰道/子宮橫肌肉瘤的女孩的臨床結(jié)果，這些臨床試驗來自四個合作組的13個臨床試驗，包括COG、SIOP惡性間質(zhì)瘤組(SIOPMMT)、意大利合作肉瘤研究組(ICG)和歐洲兒童軟組織肉瘤組(EpSSG)。大約52%接受過放射治療的患者接受了近距離放射治療。在合作組之間，在COG研究中有7/30患者(23%)，在SIOP研究中有13/17患者(76%)，在ICG研究中有7/11患者(64%)，在EpSSG研究中有7/8患者(88%)，所使用的近距離放射治療有所不同。近距離放療后腫瘤控制率為93%。另一份來自MSKCC的報告論證了一種新型的術(shù)中高劑量率近距離治療技術(shù)的可行性，該技術(shù)使用基于術(shù)前成像體積分割的3D打印定制應用器（customized applicators ），用于兒童復發(fā)頭頸部和顱底肉瘤的其他報道也顯示了肢體肉瘤和膀胱/前列腺橫紋肌肉瘤切除術(shù)和近距離放射治療后的極好的臨床結(jié)果，毒性極小，長期局部控制率良好(80% - 90%)。因此，對于頭頸部、四肢和骨盆原發(fā)性或復發(fā)性肉瘤的兒童，在最大限度的手術(shù)切除后使用基于靶向高劑量率后裝技術(shù)的新成像，為提高腫瘤控制率和生活質(zhì)量提供了可觀的前景。

由于報告的高并發(fā)癥發(fā)生率，如腦壞死和更先進的外放射技術(shù)的可用性，近距離放射治療對于神經(jīng)膠質(zhì)瘤已經(jīng)不再受歡迎，而最近，一些新的治療策略如碘124標記的8H9抗體注射治療DIPG和碘131標記的抗GD2抗體3F8放射免疫治療髓母細胞瘤和室管膜瘤顯示出了希望。有大量的文獻關(guān)于使用腔內(nèi)近距離放射治療顱咽管瘤囊腫，這里僅對最大的一個系列進行了摘要(表3)。該技術(shù)在新診斷和復發(fā)性腫瘤中都成功地縮小了囊腫大小。在膠體溶液（colloid solution）中最常用的β發(fā)射體是磷32 (P-32)。在德國，Voges等人報道了62例患者的大型研究系列。他們采用立體定向治療計劃，使用釔90 (Y-90)或磷32（P-32）將累積劑量200cGy注入囊壁內(nèi)。長期控制率為79.5%。

結(jié)論

放射外科和近距離放射治療是治療部分兒童原發(fā)性或復發(fā)性腫瘤的有效方法。使用現(xiàn)代技術(shù)，如放射外科、近距離放射治療或質(zhì)子治療等，進行集中的高劑量治療，降低對正常組織的照射劑量，有可能提高腫瘤控制率。然而，需要考慮關(guān)鍵器官的耐受性和總體長期劑量依賴并發(fā)癥的潛在風險。需要進一步的臨床研究來確定這些新療法的風險和獲益。