探索能夠預(yù)測(cè)糖尿病患者認(rèn)知癥發(fā)病的“血液生物標(biāo)志物”
日本京都醫(yī)療中心于2022年11月1日宣布，在世界范圍內(nèi)首次明確了早期反映糖尿病認(rèn)知癥發(fā)病的指標(biāo)可能是血液中sTREM2這種蛋白質(zhì)的減少。該研究是由該中心臨床研究中心內(nèi)分泌代謝高血壓研究部的淺原哲子部長(zhǎng)、山陰一主任研究員、量子科學(xué)技術(shù)研究開發(fā)機(jī)構(gòu)的德田隆彥醫(yī)長(zhǎng)、京都癡呆綜合中心的秋口一郎所長(zhǎng)、健康科學(xué)大學(xué)的田中將志教授為中心的研究團(tuán)隊(duì)共同研究的。研究成果在《Diabetes Research and Clinical Practice》上在線刊登。
在超高齡化社會(huì)不斷發(fā)展的日本，認(rèn)知癥患者的增加成為了社會(huì)問題。據(jù)推算，2025年每5名老年人中就有1人患有認(rèn)知癥，認(rèn)知癥引起的社會(huì)成本每年超過10兆日元。認(rèn)知癥中最多的原因疾病是阿爾茨海默病，占全體的60～70%。另外，越是高齡，患病率越明顯增加。
隨著人口的老齡化，老年人糖尿病也顯著增加，根據(jù)厚生勞動(dòng)省的“國(guó)民健康·營(yíng)養(yǎng)調(diào)查”，到2016年為止，被懷疑患有糖尿病的成人患者數(shù)超過了1000萬人，年齡越大，糖尿病有病者的比例越高。并且根據(jù)近年的流行病學(xué)研究，糖尿病不僅是腦血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，還使阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升2倍以上。
綜上所述，認(rèn)為糖尿病的適當(dāng)管理對(duì)抑制癡呆患者的增加至關(guān)重要。另外，由于認(rèn)知功能降低會(huì)對(duì)糖尿病治療的遵守和患者的健康壽命產(chǎn)生不良影響，因此糖尿病患者的認(rèn)知癥對(duì)策是緊迫的課題，為了在認(rèn)知癥未發(fā)病階段對(duì)糖尿病患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓芾砗皖A(yù)防目前急需開發(fā)一種無創(chuàng)、簡(jiǎn)便的血液生物標(biāo)志物來預(yù)測(cè)哪些糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知癥。
因此，研究小組這次在探索能夠在糖尿病患者中預(yù)測(cè)認(rèn)知癥發(fā)病的實(shí)際臨床上應(yīng)用的血液生物標(biāo)志物的同時(shí)，從生物標(biāo)志物的觀點(diǎn)來闡明糖尿病性認(rèn)知癥的腦病情的進(jìn)展過程，進(jìn)行了研究。
糖尿病性認(rèn)知癥老年人少見，其與阿爾茨海默病不同的腦病理、發(fā)病機(jī)制是？
阿爾茨海默病是在大腦中產(chǎn)生的可溶性毒性Aβ一般認(rèn)為，蛋白質(zhì)引起磷酸化tau蛋白的磷酸化和向細(xì)胞內(nèi)的積蓄，其磷酸化tau蛋白在大腦皮質(zhì)蔓延，大腦的神經(jīng)細(xì)胞廣泛受到損害，引起認(rèn)知癥。因此，可溶性毒性Aβ為了不擴(kuò)散到整個(gè)大腦，在通常的病初期，微孔膠質(zhì)發(fā)揮作用，Aβ將老人斑不溶化，封閉在老人斑中，微格莉亞包圍著老人斑周圍，Aβ作為防止擴(kuò)散的屏障，保護(hù)著周圍的腦組織。隨著年齡的增長(zhǎng)，在阿爾茨海默病初期保護(hù)性活動(dòng)降低β的擴(kuò)散引起磷酸化tau蛋白的誘導(dǎo)、細(xì)胞障礙這一阿爾茨海默病理的進(jìn)展級(jí)聯(lián)。
支持這一觀點(diǎn)的一個(gè)發(fā)現(xiàn)是，表達(dá)在微糖中的triggering receptor expressed on myeloid cell2（TREM2）的基因變異（TREM2的功能降低）增加了阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。TREM2的一部分釋放為可溶型TREM2（sTREM2），其sTREM2的量反映了微球蛋白的活化狀態(tài)，sTREM2也可以在人的腦脊液和血液中進(jìn)行定量。并且，登錄家族性阿爾茨海默病患者進(jìn)行縱向研究的美國(guó)DIAN研究顯示，在腦脊液中的sTREM2濃度高的家族性阿爾茨海默病的保因者中，之后的腦萎縮、認(rèn)知功能降低較慢。
由此可見，糖尿病是認(rèn)知癥的風(fēng)險(xiǎn)因素。在糖尿病患者出現(xiàn)的“糖尿病性認(rèn)知癥”中，使用PET檢查的研究報(bào)告了與阿爾茨海默病不同的腦病理特征。在那里，老年斑（Aβ由蓄積構(gòu)成）形成很少，另一方面，Aβ的下游磷酸化tau蛋白積累，認(rèn)知功能降低。但是，關(guān)于糖尿病性認(rèn)知癥，其發(fā)病·進(jìn)展機(jī)制的詳細(xì)情況還沒有闡明，也沒有開發(fā)出微創(chuàng)或無創(chuàng)、廉價(jià)的診斷法和認(rèn)知癥發(fā)病預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物。
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