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PD-1/PD-L1免疫療法是當(dāng)前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統(tǒng)抵御癌癥，通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路，也就是阻斷了免疫抑制信號(hào)，是免疫細(xì)胞重新發(fā)揮抗腫瘤作用，從而使癌細(xì)胞死亡。免疫治療具有治療多種類型腫瘤的潛力。目前獲批的癌種涵蓋惡性黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗癌、尿路上皮癌、結(jié)直腸癌、腎癌、肝癌等等。

然而就如化療藥和靶向藥一樣，PD1/PDL1免疫療法同樣面臨著耐藥的問(wèn)題。當(dāng)PD1耐藥之后該怎么辦？

首先要明確PD1使用過(guò)程中是不是真的耐藥。免疫治療過(guò)程中有個(gè)專有名詞叫“假性進(jìn)展”。意思是指PD1單抗治療中，患者影像學(xué)顯示病灶增大，按傳統(tǒng)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST判定為進(jìn)展，然而患者后期反而出現(xiàn)腫瘤縮小，這種“先增后減”的模式稱之為“假性增大”。這種現(xiàn)象最初在黑色素瘤的免疫治療試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，隨著隨訪的延長(zhǎng)及更多癌種的應(yīng)用，才真正被大家所認(rèn)知。也就是說(shuō)，假性進(jìn)展并不是真的耐藥。

PD1免疫治療耐藥主要分三種，1.靶點(diǎn)缺失性耐藥 腫瘤不表達(dá)PDL1，或者沒(méi)有T淋巴細(xì)胞，這種腫瘤對(duì)PD1免疫治療不可能有效果。2.原發(fā)耐藥 這一類患者是指腫瘤微環(huán)境中有PD-L1，也有T細(xì)胞，但病人對(duì)PD-1/PD-L1抗體治療沒(méi)有反應(yīng)。這種情況比較少見(jiàn)。3.繼發(fā)耐藥 剛開(kāi)始治療有反應(yīng)，但在治療過(guò)程中出現(xiàn)疾病進(jìn)展，再使用也無(wú)效，這一種才是真正的耐藥。

如何解決耐藥問(wèn)題？

1.PD-1無(wú)效后更換PD-1抗體，比如K藥無(wú)效后使用O藥，部分病人仍有效，DCR為45%?；蛘逷D1無(wú)效后試著更換成PD-L1。

2.免疫與放化療聯(lián)合 有研究顯示，在非小細(xì)胞肺癌中吉西他濱可以和PD-1抗體配合，發(fā)揮較好的協(xié)同作用。而放療可以在一定程度上逆轉(zhuǎn)PD-１抗體的耐藥。免疫治療聯(lián)合輔助放療，也將成為一種有效的治療模式。

3.更換成CTLA-4抗體或者雙免聯(lián)合 比如在非小細(xì)胞肺癌中，具有高腫瘤突變負(fù)荷的患者使用納武單抗與伊匹木單抗聯(lián)合治療，顯示出較好的效果。

4. 如果是局部進(jìn)展，可以考慮先局部治療（放療、射頻等），間隔一段時(shí)間后繼續(xù)使用原來(lái)的免疫治療藥物，有可能仍然有效。