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隨著PD1/PDL1免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床的廣泛應(yīng)用，大家會(huì)發(fā)現(xiàn)其實(shí)免疫治療并沒(méi)有想象中那么神奇，如果任何病人不加選擇的使用，免疫治療整體療效只有20～30%。為此，免疫治療前同樣需要通過(guò)基因檢測(cè)來(lái)挑選個(gè)體化的病人。在免疫治療前，我們會(huì)建議病人進(jìn)行大Panel的全基因檢測(cè)，關(guān)于免疫治療療效預(yù)測(cè)的靶標(biāo)包括PD-L1表達(dá)、TMB檢測(cè)、MSI檢測(cè)、dMMR檢測(cè)、TIL檢測(cè)、甚至腸道菌群分析等。今天談一談免疫治療的預(yù)測(cè)標(biāo)志物TMB。

TMB即tumor mutational burden的首字母縮寫(xiě)，即腫瘤基因突變負(fù)荷。是指腫瘤基因組中去除胚系突變后的體細(xì)胞突變數(shù)量。腫瘤之所以發(fā)生，是因?yàn)檎ｓw細(xì)胞在各種致癌因素的作用下發(fā)生了基因突變。TMB就是每百萬(wàn)堿基中被檢測(cè)出的，體細(xì)胞基因編碼錯(cuò)誤、堿基替換、點(diǎn)突變、基因插入或缺失錯(cuò)誤等等的總數(shù)。腫瘤突變負(fù)荷是一種定量的生物標(biāo)志物，它反映了腫瘤細(xì)胞所攜帶的突變總數(shù)。而且腫瘤細(xì)胞的突變會(huì)隨時(shí)間推移而不斷蓄積，這種現(xiàn)象在正常細(xì)胞中是看不到的。

理論上來(lái)說(shuō)，高TMB的腫瘤細(xì)胞具有較高的新抗原水平，這被認(rèn)為可以幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤并刺激抗腫瘤T細(xì)胞的增殖和抗腫瘤反應(yīng)。通俗的講就是，如果基因突變或異常的位點(diǎn)越多，就越有可能被身體的免疫系統(tǒng)所發(fā)現(xiàn)，這樣就會(huì)啟動(dòng)身體免疫系統(tǒng)的防御機(jī)制，免疫細(xì)胞就會(huì)搜尋并殺死癌細(xì)胞。而免疫治療的機(jī)理就是通過(guò)PD1/PDL1抑制劑這種藥物使免疫抑制信號(hào)被阻斷，免疫細(xì)胞才具有識(shí)別及清除癌細(xì)胞的能力。因此，高TMB的人群，使用免疫治療效果應(yīng)該是更好的。

CheckMate-026是一項(xiàng)隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)，為了比較O藥vs含鉑兩藥化療作為一線治療方案對(duì)PD-L1表達(dá)＞5%的初治NSCLC患者的治療效果。結(jié)果顯示，TMB高（定義為≥243錯(cuò)義突變）的患者PFS延長(zhǎng)（9.7個(gè)月 vs 5.8個(gè)月），且具有更高的客觀反應(yīng)率（46.8%vs28.3%）。

TMB作為一種定量指標(biāo)，通常會(huì)分為高TMB、中TMB和低TMB，一般認(rèn)為，TMB大于20個(gè)突變/Mb，就是TMB高。在臨床使用過(guò)程中，醫(yī)生也會(huì)把TMB數(shù)值作為免疫治療用藥前的參考之一。然而，TM B并不是完美的預(yù)測(cè)免疫治療效果的靶標(biāo)。

首先，TMB檢測(cè)目前還沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。不同的算法會(huì)影響TMB的預(yù)測(cè)值，因?yàn)樗惴ㄔ诓煌幕驒z測(cè)panel中差異非常大，并且用于評(píng)估TMB的突變類型在各種檢測(cè)方法中也有所差異。所以我們發(fā)現(xiàn)不同的公司檢測(cè)的TMB參考值不一樣，數(shù)值差異也很大。

其次，TMB最好使用組織樣本，而且必須使用二代基因測(cè)序技術(shù)（NGS）檢測(cè)幾百個(gè)基因才能分析出來(lái)，因?yàn)門(mén)MB本來(lái)就是一個(gè)平均值，如果單獨(dú)測(cè)幾個(gè)基因是分析不出來(lái)TMB數(shù)值的。這樣的話，檢測(cè)總體費(fèi)用就會(huì)比較高。

再次，在過(guò)去的臨床用藥過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)有些TMB非常高的患者對(duì)免疫治療也沒(méi)有反應(yīng)，有些TMB低的患者使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑效果卻很好。這意味著，除了TMB之外，患者對(duì)免疫治療的響應(yīng)程度還與其他多種因素有關(guān)。這也提示，將TMB與其他的標(biāo)志物聯(lián)合使用才可能會(huì)提升TMB的預(yù)測(cè)能力。