南京軍區(qū)總醫(yī)院 解放軍腎臟病研究所 李世軍 劉志紅 黎磊石
病歷摘要
患者男性，１８ 歲，因“持續(xù)蛋白尿２０個月”于２００２年８月入院。
患者于２００１年１月出現(xiàn)無癥狀蛋白尿，當(dāng)時測血壓１３０／ ９０ ｍｍＨｇ，尿常規(guī)：尿蛋白（＋＋），尿蛋白定量２．５５ ｇ／２４ｈ，尿沉渣紅細(xì)胞３ 萬／ｍｌ，腎功能正常。給予雷公藤多甙等治療１年尿蛋白持續(xù)存在。入院前門診查２４小時尿蛋白３．６５ ｇ／ｄ，尿紅細(xì)胞陰性。患者自幼肥胖，１２歲起血壓偏高；病程中無夜尿增多、肉眼血尿，也無不規(guī)則發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、腹痛或黑便。無肥胖、糖尿病、高血壓家族史，無長期飲酒史。
入院查體 體溫３６．２ ℃，脈搏７５次／ｍｉｎ，呼吸１４ 次／ｍｉｎ，血壓１４０／９０ ｍｍＨｇ，體重９８．７ ｋｇ，身高１８２ ｃｍ，體質(zhì)指數(shù)（ＢＭＩ） ２９．８ ｋｇ／ｍ２。；發(fā)育正常但肥胖。全身皮膚、黏膜無黃染未見皮疹、皮膚瘀點、瘀斑。雙眼瞼無水腫，鞏膜無黃染。頸靜脈無怒張，甲狀腺無腫大。心肺檢查正常。腹平軟，全腹無壓痛、反跳痛，未及異常包塊肝、脾肋下未及，肝、腎區(qū)無叩痛，移動性濁音 － ，未聞及血管雜音。雙下肢無水腫；雙側(cè)膝反射正常，病理反射未引出。眼底檢查未見異常。
實驗室檢查 尿液檢查：尿蛋白定量３．０１ ｇ／２４ ｈ正常值＜０．４ ｇ／２４ ｈ，尿蛋白譜：大分子１７．２％，中分子７６．３％，小分子６．５％，尿Ｃ３ ７．４４ ｍｇ／Ｌ，尿α２ｍ ２．４３ ｍｇ／Ｌ，尿沉渣紅細(xì)胞０．８萬／ｍｌ正常值＜１萬／ｍｌ。腎小管功能：尿ＮＡＧ酶 ２０．３ Ｕ／ｇ．Ｃｒ 正常值＜１６．５ Ｕ／ｇ．Ｃｒ，尿ＲＢＰ ４．９４ ｍｇ／Ｌ正常值＜０．５ ｍｇ／Ｌ； 禁水１３ ｈ 尿滲透壓８７０ ｍＯｓｍ／ ｋｇ·Ｈ２Ｏ 正常值＞８００ ｍＯｓｍ／ｋｇ．Ｈ２Ｏ，尿糖陰性，尿尿酸＜ ５００ ｍｇ／２４ｈ。腎小球濾過率Ｃｃｒ１０９ ｍｌ／ｍｉｎ。
血液檢查 Ｈｂ １５７ ｇ／Ｌ ＷＢＣ ６．４×１０９／Ｌ，Ｎ ０．６２，Ｌ ０．２８，ＰＬＴ ２８６×１０９／Ｌ 。白蛋白４４．７ ｇ／Ｌ，球蛋白２１．９ ｇ／Ｌ，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶１２０ Ｕ／Ｌ，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶４６ Ｕ／Ｌ，尿素氮 ４．４ ｍｍｏｌ／Ｌ，血清肌酐０．７７ ｍｇ／ｄｌ，血尿酸６８９μｍｏｌ／Ｌ，膽固醇６．８ ｍｍｏｌ／Ｌ，甘油三酯３．１２ ｍｍｏｌ／Ｌ，ＨＤＬ－Ｃ １．５ ｍｍｏｌ／Ｌ；ＬＤＬ－Ｃ ４．３８ ｍｍｏｌ／Ｌ，ａｐｏＡ－１ １．６３ ｇ／Ｌ，ａｐｏＢ １．２８ ｇ／Ｌ，Ｃ反應(yīng)蛋白＜３．８ ｍｇ／Ｌ。糖化血紅蛋白４．３ ％，空腹血糖４．０ ｍｍｏｌ／Ｌ，餐后２ ｈ 血糖６．１ ｍｍｏｌ／Ｌ，糖耐量試驗：空腹血糖５．１ ｍｍｏｌ／Ｌ ２ｈ血糖７．１ ｍｍｏｌ／Ｌ ?？崭梗阂葝u素２０．８ ｍＵ／Ｌ正常值５～２０ ｍＵ／Ｌ，Ｃ 肽 １．１５ ｎｍｏｌ／Ｌ正常值０．２６～１．１５ ｎｍｏｌ／Ｌ，游離胰島素１７．７ ｍＵ／Ｌ正常值５～２０ ｍＵ／Ｌ。自身抗體及可提取性核抗原（ＥＮＡ）多肽抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均陰性。免疫球蛋白及補(bǔ)體，乙肝、丙肝標(biāo)志物均陰性。
影像學(xué)檢查 雙腎Ｂ 超：左腎１１６ ｍｍ×５１ ｍｍ×５６ ｍｍ；右腎１０５ ｍｍ×４８ ｍｍ×５４ ｍｍ，雙腎體積增大，結(jié)構(gòu)正常。心電圖：竇性心律，左心室高電壓。肝膽胰脾Ｂ超示脂肪肝。Ｘ線胸片檢查未見異常，心影無增大。
腎活檢病理結(jié)果（圖１，圖２） 光鏡下見１條皮髓組織，共１２個腎小球，１個球呈節(jié)段硬化性改變。 所有腎小球體積均明顯增大，正切腎小球表面積在３６０３８～４１０１５ μｍ２正常值２０５６１±９７４ μｍ２，細(xì)胞數(shù)１２０～１３０ 個／球，系膜區(qū)輕度增寬，少數(shù)系膜區(qū)中度增寬，系膜細(xì)胞、基質(zhì)增生，血管袢開放尚好。腎小囊囊壁增厚、節(jié)段分層，１個小球囊壁分層明顯。小管－間質(zhì)病變輕至中度，可見散在小管基膜增厚，部分小管濁腫、肥大，灶性小管萎縮，管腔中可見蛋白管型，間質(zhì)小灶性細(xì)胞浸潤。血管未見異常。免疫熒光檢查：ＩｇＭ 少量，呈顆粒狀分布于腎小球系膜區(qū)及血管袢。
治療及轉(zhuǎn)歸 根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)及上述檢查結(jié)果，初步診斷為肥胖相關(guān)性腎病，即囑患者控制飲食、增加運動，同時給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑ＡＣＥＩ、血管緊張素受體拮抗劑ＡＲＢ及炎黃保腎膠囊大黃酸制劑。治療５個月后門診隨訪，患者體重下降至９０ ｋｇ，ＢＭＩ ２７．２ ｋｇ／ｍ２，尿蛋白降至１．４３ ｇ／２４ ｈ，血壓 １３２／８０ ｍｍＨｇ，轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常，血脂降至正常范圍，尿酸４６５ μｍｏｌ／Ｌ。治療１年后門診隨訪患者體重下降至８６ ｋｇ，ＢＭＩ ２６ ｋｇ／ ｍ２，血壓 １２０／７５ ｍｍＨｇ，尿蛋白降至０．６２ ｇ／２４ ｈ，轉(zhuǎn)氨酶仍正常，血脂正常。治療２年后門診隨訪，患者體重下降至８２ ｋｇ，ＢＭＩ ２４．８ ｋｇ／ ｍ２，血壓 １１５／６１ ｍｍＨｇ 尿蛋白完全轉(zhuǎn)陰，腎功能正常 尿酸４７１ μｍｏｌ／Ｌ。患者近２年ＢＭＩ和尿蛋白變化見表１；血壓、肝功能的變化見表２。
表1 患者治療隨訪期間體質(zhì)指數(shù)與尿蛋白的變化
表2 患者治療隨訪期間血壓與肝功能的變化
診斷分析
患者為１８歲男性，具有以下臨床特點： ①自幼體形肥胖，ＢＭＩ 超過肥胖標(biāo)準(zhǔn)，伴高血壓； ②存在明顯的脂質(zhì)代謝異常，突出表現(xiàn)為血甘油三酯、ＬＤＬ 升高； ③空腹及餐后血糖均在正常范圍，糖耐量試驗正常但伴有高胰島素血癥； ④血尿酸明顯升高； ⑤有大量蛋白尿，但臨床上卻無明顯水腫及低蛋白血癥，尿蛋白譜以中分子為主，不伴鏡下血尿，腎小管功能檢查基本正常； ⑥腎活檢病理提示明顯的腎小球體積增大伴一處節(jié)段硬化性改變，免疫熒光檢查免疫復(fù)合物沉積很少，僅為ＩｇＭ；⑦肝臟表現(xiàn)為脂肪肝和肝酶升高。
患者臨床表現(xiàn)為肥胖、高血壓、蛋白尿，病理改變突出地表現(xiàn)為腎小球體積增大，僅有一個腎小球伴節(jié)段硬化性改變。需考慮以下一些疾?。?div style="height:15px;">
１． 糖尿病腎病
患者除肥胖外，存在明顯的胰島素抵抗綜合征，但空腹、餐后血糖，糖化血紅蛋白，糖耐量試驗均正常，糖尿病診斷不成立。因此，由糖尿病所致腎小球肥大的可能性亦不存在。
２． 高血壓引起的腎臟損害
患者血壓偏高多年，雖然尿蛋白在２～３ ｇ／２４ ｈ ，但尿蛋白譜分析顯示以中分子為主，尤其是反映腎小管間質(zhì)損傷的指標(biāo)尿ＮＡＧ酶、尿ＲＢＰ、尿滲量 接近正常。眼底檢查和心電圖改變亦不符合高血壓Ⅲ期的改變。特別是腎活檢病理檢查并未見高血壓所致腎臟損傷的特征性血管病變及腎小球缺血性改變。故不支持高血壓所致腎臟損傷。
３． 特發(fā)性局灶節(jié)段性腎小球硬化
特發(fā)性局灶節(jié)段腎小球硬化ＦＳＧＳ的臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，常有明顯的水腫、脂質(zhì)代謝紊亂，對治療反應(yīng)差，并較快進(jìn)展到腎功能不全。病理上有局灶性腎小球體積增大，腎小球大小不一，節(jié)段病變明顯。本例患者有大量蛋白尿，但無水腫，病理上主要表現(xiàn)為腎小球體積普遍增大，經(jīng)降低體重等治療后尿蛋白轉(zhuǎn)陰，預(yù)后良好，不支持特發(fā)性ＦＳＧＳ的診斷。
４． 肥胖相關(guān)性腎病
患者自幼肥胖，入院時ＢＭＩ ２９．８ ｋｇ／ｍ２，有脂質(zhì)代謝異常、脂肪肝和胰島素抵抗，因此，肥胖癥診斷成立。臨床上有大量蛋白尿，但無明顯的水腫，腎功能穩(wěn)定。病理改變雖然有一處節(jié)段硬化性病變，但主要以腎小球體積增大為主。且隨訪資料表明，患者在控制體重，糾正代謝紊亂和胰島素抵抗，及采用ＡＣＥＩ和ＡＲＢ治療后取得了顯著的療效，２年后患者尿檢蛋白完全轉(zhuǎn)陰。臨床病理及預(yù)后均符合肥胖相關(guān)性腎病。
最后診斷： 肥胖癥 肥胖相關(guān)性腎病
病例討論
近年來，人們已認(rèn)識到肥胖可以引起腎臟損害，并命名為肥胖相關(guān)性腎ＯＲＧ。但目前對該病的治療效果及遠(yuǎn)期預(yù)后尚缺乏充分的認(rèn)識。
典型的肥胖相關(guān)性腎病臨床表現(xiàn)為腎病性或非腎病性蛋白尿，少數(shù)患者合并鏡下血尿，部分患者伴有腎功能不全，可緩慢進(jìn)展至終末期腎臟病ＥＳＲＤ。Ｋａｍｂｈａｍ 等研究發(fā)現(xiàn)，與特發(fā)性ＦＳＧＳ患者相比，ＯＲＧ發(fā)病年齡較大，較少進(jìn)展至ＥＳＲＤ，雖然有大量蛋白尿，但水腫、低蛋白血癥發(fā)生率較低，血清膽固醇水平、蛋白尿嚴(yán)重程度均低于特發(fā)性ＦＳＧＳ。
肥胖相關(guān)性腎病的病理類型主要分為二種：局灶節(jié)段性腎小球硬化伴腎小球體積增大Ｏ－ＦＳＧＳ 或僅表現(xiàn)為腎小球體積增大Ｏ－ＧＭ。Ｏ－ＦＳＧＳ病理形態(tài)常為“經(jīng)典型”局灶節(jié)段硬化。 Ｏ－ＧＭ病理改變主要是腎小球體積彌漫性增大，無球性或節(jié)段性腎小球硬化，少部分患者可出現(xiàn)輕度的臍部病變，其改變與本例患者相似。這二者在臨床表現(xiàn)上無明顯差別。
腎小球肥大是本病病理形態(tài)學(xué)改變的基礎(chǔ)，其發(fā)病機(jī)制可以歸結(jié)為如下幾個方面：腎臟血流動力學(xué)改變腎臟高濾過、高灌注、胰島素抵抗、交感神經(jīng)系統(tǒng)ＳＮＳ激活及腎素血管緊張素系統(tǒng)ＲＡＳ活化。
生理研究證實，肥胖患者腎血流量ＲＰＦ 及腎小球濾過率ＧＦＲ 都升高，分別比對照組增加３１％及５１％ ，導(dǎo)致腎小球濾過分?jǐn)?shù)增高， 且腎血流量增加幅度和體重明顯相關(guān)。高胰島素血癥增加了腎小球?qū)Π椎鞍椎耐ㄍ嘎剩咭葝u素血癥還能增加腎小管對水鈉和尿酸的重吸收，引起高血壓和高尿酸血綜合征。肥胖患者多伴有胰島素抵抗群，臨床上突出表現(xiàn)為游離脂肪酸增加，高胰島素血癥，脂肪代謝異常，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，高尿酸血癥以及皮質(zhì)激素水平異常。胰島素能刺激多種細(xì)胞因子，如胰島素樣生長因子 ＩＧＦ－１ 和ＩＧＦ－２，進(jìn)一步加重了腎小球肥大的發(fā)生。
ＯＲＧ腎組織免疫熒光沉積特點為寡免疫復(fù)合物，主要為非特異性的ＩｇＭ 沉積，這也提示免疫因素并未參與ＯＲＧ的發(fā)生，因此血流動力學(xué)因素可能在其中起了主要作用，這也解釋了為何ＯＲＧ患者足突細(xì)胞損傷的程度、蛋白尿出現(xiàn)速度、尿蛋白的量及選擇性等均較原發(fā)性ＦＳＧＳ 患者輕。當(dāng)然也有研究者認(rèn)為ＯＲＧ患者蛋白尿出現(xiàn)較緩慢，機(jī)體能充分代償以平衡蛋白丟失，其低蛋白血癥程度相對較輕，嚴(yán)重水腫也比較少見。肥胖患者常常伴血生長激素ＧＨ 水平升高， ＧＨ 不僅可以導(dǎo)致胰島素抵抗 ，作為一個促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的激素，ＧＨ 還能促進(jìn)體內(nèi)蛋白質(zhì)合成。另外，有研究者認(rèn)為免疫性腎臟疾病導(dǎo)致腎病綜合征，其低蛋白血癥的發(fā)生與某些細(xì)胞因子引起肝臟合成功能下降有關(guān)。鑒于肥胖患者多有高生長激素血癥，在其發(fā)病過程中免疫因素占的比重較小，因此ＯＲＧ患者雖然有較多的蛋白尿，但其低蛋白血癥并不明顯。
圖1 身小球體積普遍增大（PAS, 400)
圖2 身小球體積增大伴局灶節(jié)段應(yīng)華（PASM,400)
肥胖患者的腎臟幾乎被包膜下的脂肪緊緊包裹，部分脂肪滲入腎竇，理論上，這兩者構(gòu)成了對腎臟的機(jī)械壓力，從而導(dǎo)致腎組織局部缺氧。部分肥胖患者同時合并有睡眠呼吸暫停綜合征ＳＡＳ， 肥胖相關(guān)性ＳＡＳ患者可出現(xiàn)低氧血癥、高碳酸血癥及全身靜脈壓升高。即使沒有明顯睡眠呼吸暫停，因睡眠呼吸異常導(dǎo)致缺氧，也可引起腎小球毛細(xì)血管血流動力學(xué)障礙。缺氧是誘導(dǎo)促紅細(xì)胞生成素ＥＰＯ 和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子ＶＥＧＦ 產(chǎn)生增加的重要因素，ＶＥＧＦ 的分泌增多亦可增加腎小球通透性，導(dǎo)致和加重蛋白尿。此外，ＥＰＯ 增加引起血紅蛋白升高則加重了血液黏滯度從而進(jìn)一步加重了缺氧。
基于上述ＯＲＧ發(fā)病機(jī)制，肥胖相關(guān)性腎病的治療應(yīng)該把握兩個基本點：（１）控制代謝紊亂；（２）糾正腎臟局部存在的血流動力學(xué)異常。治療的關(guān)鍵在于控制肥胖，減輕體重，糾正代謝紊亂。方案包括飲食控制低熱量飲食，適量運動間歇運動 及培養(yǎng)良好的生活方式。本例患者治療后體重下降明顯，ＢＭＩ 恢復(fù)至正常水平，與此同時，尿蛋白也逐漸下降至完全正常。本例患者取得如此良好的療效還與采取逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗的措施有關(guān)，解放軍腎臟病研究所通過一系列體內(nèi)和體外研究，在充分證實大黃酸減少蛋白尿、減輕腎組織損傷、延緩糖尿病腎病進(jìn)展的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步證實了大黃酸具有逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗，調(diào)節(jié)細(xì)胞糖代謝異常，拮抗ＴＧＦ－β，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能等作用。正是基于上述研究，本例患者在診斷明確后輔用大黃酸治療，療效令人滿意。
ＡＣＥＩ和ＡＲＢ 已被證實可以降低腎小球濾過壓，減輕高濾過，改善胰島素抵抗而不影響脂質(zhì)代謝，并能對心臟、腎臟等器官提供保護(hù)作用。Ｐｒａｇａ 等給予ＯＲＧ患者為期一年的低熱能飲食，結(jié)果患者體重下降了１２％ ，尿蛋白減少超過８０％ ，而另一組用卡托普利的ＯＲＧ患者，治療終點尿蛋白下降大于７０％ ，但作者認(rèn)為體重增加可能會抵消ＡＣＥＩ 的治療效果。本例患者在診斷明確之后，在飲食控制的同時接受ＡＣＥＩ、ＡＲＢ 和中藥大黃酸制劑，隨訪２年，體重明顯減輕，肝功能及血脂正常，血壓下降至正常，尿蛋白完全轉(zhuǎn)陰，再次證實了其發(fā)病環(huán)節(jié)中非免疫因素所占的主導(dǎo)地位。
小 結(jié)
本例病人的診斷及治療隨訪經(jīng)過表明，肥胖相關(guān)性腎病早期明確診斷后，采用正確的治療方法包括控制體重、應(yīng)用大黃酸糾正代謝紊亂、ＡＣＥＩ和ＡＲＢ糾正腎臟局部的血流動力異常，以腎小球肥大改變?yōu)橹鞯幕颊?，臨床可獲得完全緩解。該病人治療緩解的過程也再次印證了肥胖、胰島素抵抗、腎素－血管緊張素系統(tǒng)活化在肥胖相關(guān)性腎病發(fā)病過程中的關(guān)鍵作用。目前我國人群肥胖的發(fā)病率正在增加，對肥胖相關(guān)性腎臟病的認(rèn)識亟待提高，切勿將所有呈現(xiàn)蛋白尿的患者均診斷為免疫性腎炎，導(dǎo)致誤診誤治。
