牛海飛，魏麗娟，連鎮(zhèn)，趙晶，李利娟，吳梓政，劉俊田
天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺二科
國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心
天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
隨著乳腺影像學(xué)檢測(cè)技術(shù)的提高，早期乳腺癌的檢出率逐漸增加，但在我國(guó)仍有約24%～27%的患者診斷時(shí)即為局部晚期乳腺癌。2014年，最新版的美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）指南中將局部晚期乳腺癌分為直接手術(shù)組和非直接手術(shù)組，直接手術(shù)組為T3N1MO期患者，而T3N1M0期以外的ⅢA期、ⅢB期及ⅢC期患者為非直接手術(shù)組。臨床上廣義的局部晚期乳腺癌也包括部分ⅡA和ⅡB期患者。局部晚期乳腺癌，特別是非直接手術(shù)組的局部晚期乳腺癌存在很高的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)，是臨床治療的難點(diǎn)。
新輔助化療是局部晚期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，其不僅可以縮小腫瘤體積、降低臨床分期、增加手術(shù)機(jī)會(huì)，提高保乳手術(shù)概率，而且可以抑制微轉(zhuǎn)移灶、評(píng)估化療療效、了解腫瘤耐藥情況。然而，新輔助化療方案、化療周期數(shù)、患者對(duì)新輔助化療的臨床、病理療效評(píng)估及其生存預(yù)后情況一直存在爭(zhēng)議。有研究顯示，約50%～80%患者通過新輔助化療可以達(dá)到臨床緩解，其中10%～20%的患者可以達(dá)到臨床完全緩解（cCR），而有10%～30%的患者可以獲得病理完全緩解（pCR）；雖然pCR患者有較好的預(yù)后，但仍有15%的pCR患者5年內(nèi)存在很大的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，我們回顧性分析了221例新輔助化療乳腺癌患者的臨床病理資料，探討新輔助化療療效與患者臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。
目的：探討乳腺癌新輔助化療療效與患者臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系。
方法：回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2006年1月至2008年12月收治的221例新輔助化療乳腺癌患者的臨床病理資料，分析新輔助化療療效與患者臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系。
結(jié)果：221例接受新輔助化療的乳腺癌患者中，病理完全緩解（pCR）率為11.3%（25/221），其中管腔A型、管腔B型、HER-2過表達(dá)型和基底樣型患者的pCR率分別為0.0%（0/12）、5.7%（6/106）、7.4%（2/27）和16.9%（11/65）。乳腺癌患者新輔助化療后的pCR率與分子分型有關(guān)（P＜0.05）。全組患者的中位無病生存時(shí)間為72個(gè)月，5年無病生存率為61.1%，其中pCR組患者的5年無病生存率為84.0%，非pCR組患者的5年無病生存率為58.2%。全組患者的中位總生存時(shí)間為79個(gè)月，5年總生存率為71.9%，其中pCR組患者的5年總生存率為96.0%，非pCR組患者的5年總生存率為68.9%。多因素分析結(jié)果顯示，新輔助化療前臨床N分期、病理學(xué)N分期以及是否達(dá)到pCR是影響新輔助化療乳腺癌患者5年無病生存率和5年總生存率的獨(dú)立因素（均P＜0.05）。
結(jié)論：與管腔型乳腺癌比較，HER-2過表達(dá)型和基底樣型乳腺癌患者行新輔助化療后更易獲得pCR；新輔助化療前臨床N分期、病理學(xué)N分期以及是否達(dá)到pCR是預(yù)測(cè)新輔助化療乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。
與早期乳腺癌比較，局部晚期乳腺癌手術(shù)完全切除的技術(shù)難度大，即使手術(shù)可以切除，術(shù)后也可能在短期內(nèi)發(fā)生進(jìn)展，預(yù)后較差。新輔助化療為乳腺癌患者增加了手術(shù)和保留乳房手術(shù)的機(jī)會(huì)。在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，新輔助化療的主要目的是提高保乳手術(shù)的機(jī)會(huì)。而本研究中，新輔助化療后僅有2例（0.9%）患者行保乳手術(shù)，可見在我國(guó)新輔助化療的主要目的是降低腫瘤分期，增加患者手術(shù)機(jī)會(huì)。分析其原因，一方面是由于患者的治療理念還停留在大范圍的切除病灶上；另一方面由于保乳手術(shù)后續(xù)將聯(lián)合放療，從治療時(shí)間和治療費(fèi)用上，患者接受治療的依從性較差，因此臨床醫(yī)師并不主動(dòng)推薦保乳手術(shù)。
本研究中，新輔助化療后總pCR率為11.3%，高于Chen等報(bào)道的結(jié)果（10.7%）。分析其原因：（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)不同：本研究中，我們參照NSABP標(biāo)準(zhǔn)，定義單純?nèi)橄贌o浸潤(rùn)性癌成分或者僅殘留導(dǎo)管內(nèi)癌成分，而無論淋巴結(jié)是否受累；而Chen等則參照MD.Anderson癌癥中心的診斷標(biāo)準(zhǔn)，定義乳腺和淋巴結(jié)均無殘余的浸潤(rùn)性癌成分，其診斷標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格；（2）不同分子分型所占比例不同：Chen等的研究中，57.5%的患者為管腔型，而管腔型在本研究中占53.4%，眾所周知，管腔型乳腺癌對(duì)化療的敏感性相對(duì)較差。另外，即使pCR的診斷標(biāo)準(zhǔn)相同，Luangdilok等報(bào)道的pCR率（11.7%）亦略高于本研究，其原因可能為我國(guó)醫(yī)保制度的限制，術(shù)前應(yīng)用靶向治療的比例低。有研究顯示，曲妥珠單抗的應(yīng)用使約占15.4%的HER-2過表達(dá)患者在新輔助治療中獲益，并提高了新輔助化療的pCR率，這些結(jié)果已經(jīng)在幾個(gè)大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。
紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類為主的新輔助化療方案可以達(dá)到更高的pCR率，單純蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療方案pCR率約為10%～15%，而加上紫杉類藥物后pCR率可達(dá)25%～30%。本研究中，紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的新輔助化療方案的pCR率為11.7%，高于單純蒽環(huán)類新輔助化療方案（8.7%），低于單純紫杉類化療方案（25.0%），單純紫杉類化療方案的pCR率高可能與樣本量少有關(guān)。但遺憾的是，3種化療方案的pCR率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.581）。
以往的研究結(jié)果顯示，組織學(xué)分級(jí)高、雌激素受體陰性、接受靶向治療的HER-2過表達(dá)型乳腺癌有更高的pCR率。本研究的多因素分析結(jié)果顯示，僅分子分型與pCR有關(guān)，與管腔型比較，HER-2過表達(dá)型和基底樣型乳腺癌有更高的pCR率，且基底樣型更易獲得pCR，這與Kim等的研究結(jié)果一致。另外一項(xiàng)包含9460例患者的Meta分析結(jié)果也顯示，三陰性乳腺癌較非三陰性乳腺癌更易達(dá)到pCR。上述結(jié)果可以用不同分子分型基因表達(dá)存在差異來解釋，HER-2過表達(dá)型、基底樣型以及雌激素受體陰性乳腺癌高表達(dá)某些促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的基因，而這些基因被認(rèn)為對(duì)化療非常敏感。這在三陰性乳腺癌中表現(xiàn)尤為明顯，80%～90%的三陰性乳腺癌患者攜帶乳腺癌易感基因1（BRCA1）或乳腺癌易感基因2（BRCA2），而攜帶BRCA基因突變的乳腺癌患者對(duì)化療藥物極其敏感。我們通常所說的三陰性乳腺癌大多數(shù)是指基底樣型乳腺癌，這就可以很好解釋基底樣型乳腺癌有較高的pCR率。
本研究結(jié)果顯示，獲得pCR的患者會(huì)有更高的無病生存率和總生存率。但也從另一方面告訴我們，即使達(dá)到pCR，也有16.0%的患者在5年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移，4.0%的患者因乳腺癌死亡。這一結(jié)果高于Cortazar等的研究結(jié)果，分析其原因可能為與國(guó)外乳腺癌患者比較，我國(guó)乳腺癌患者術(shù)后靶向治療的比例低。本研究還顯示，除了是否獲得pCR外，臨床及病理殘存的淋巴結(jié)狀態(tài)也是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素，這與Mombelli等的研究結(jié)果相似。
本研究為單中心回顧性研究，加之有限的病例數(shù)，未能進(jìn)一步分析各分子分型中pCR與預(yù)后的關(guān)系；同時(shí)，本研究中的分子分型均來自術(shù)后免疫組織化學(xué)染色結(jié)果，新輔助化療是否會(huì)改變?nèi)橄侔┑拿庖弑硇鸵约笆谷橄侔┑姆肿臃中桶l(fā)生怎樣的改變，還有待更深入的研究。
總之，與管腔型乳腺癌比較，HER-2過表達(dá)型和基底樣型乳腺癌患者行新輔助化療后更易獲得pCR；新輔助化療前臨床N分期、病理學(xué)N分期以及是否達(dá)到pCR是預(yù)測(cè)新輔助化療乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立因素。
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