邵志敏，李俊杰
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
圣加侖國際乳腺癌大會每2年召開一次，專注于早期乳腺癌診療規(guī)范的制定和實(shí)施，并邀請全球相關(guān)領(lǐng)域最知名、最權(quán)威的專家進(jìn)行熱點(diǎn)問題探討，從而制定共識并予以推廣。筆者將對本屆會議中乳腺外科領(lǐng)域的相關(guān)進(jìn)展予以解讀。
通信作者：邵志敏（zhimingshao@yahoo.com）
原文參見：中華乳腺病雜志. 2017;11(4):198-202.
兩年一度的國際乳腺癌盛會——第15屆圣加侖國際乳腺癌大會于當(dāng)?shù)貢r間2017年3月15～18日在奧地利維也納召開。本次大會吸引了來自全世界的乳腺癌專家共聚一堂，分享最新的研究成果，總結(jié)梳理合理的診療思路，共同探討早期乳腺癌熱點(diǎn)和爭議話題，并根據(jù)近2年相關(guān)領(lǐng)域治療新證據(jù)，由專家團(tuán)討論達(dá)成最新的早期乳腺癌診療共識。
近年來，乳腺癌的診療模式取得了長足的進(jìn)步，從最早的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)到目前的循證醫(yī)學(xué)，并逐步向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)目標(biāo)靠攏。近30年來，依據(jù)循證醫(yī)學(xué)達(dá)成的標(biāo)準(zhǔn)的治療模式使全球乳腺癌的病死率下降了30%【1】。最早針對早期乳腺癌單一的外科局部治療模式已被以外科治療為主的全身性綜合治療模式替代，全身性綜合治療也由循證醫(yī)學(xué)逐漸走向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。就個體患者而言，根據(jù)乳腺癌分子分型選擇不同的治療方法，運(yùn)用最新的分子病理技術(shù)尋找關(guān)鍵靶標(biāo)并給予靶向治療，必將有別于全體人群的“標(biāo)準(zhǔn)治療”策略。本次會議的主題即根據(jù)乳腺癌患者的臨床病理特征和分子分型，對個體治療方案進(jìn)行相應(yīng)的“增和減”，從而最大程度避免治療不足或治療過度，實(shí)現(xiàn)“量體裁衣”的個體化治療，使得乳腺癌的治療效果顯著提高。本次投票就外科（保留乳房手術(shù)、前哨淋巴結(jié)活組織檢查）、放射治療（新技術(shù)的適應(yīng)證、高風(fēng)險(xiǎn)因素）、病理（臨床病理分型和多基因預(yù)后芯片合理結(jié)合）、輔助內(nèi)分泌治療（絕經(jīng)前卵巢功能抑制的應(yīng)用、延長內(nèi)分泌治療）、（新）輔助治療（標(biāo)準(zhǔn)方案、優(yōu)選配伍）等多個領(lǐng)域一一展開，筆者對專家共識投票外科領(lǐng)域的結(jié)果和相對應(yīng)循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行介紹。
一、保留乳房手術(shù)
1、保留乳房手術(shù)療效的確認(rèn)
早期的研究數(shù)據(jù)，如2012年權(quán)威雜志《柳葉刀腫瘤學(xué)》報(bào)道的EORTC10801研究，針對968例患者經(jīng)過長達(dá)22.1年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)保留乳房手術(shù)聯(lián)合放射治療和全乳切除術(shù)在患者OS和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義【2】。而近期一項(xiàng)荷蘭的研究對37207例2000～2004年間手術(shù)的T1～2N0～1M0原發(fā)性乳腺癌患者進(jìn)行了回顧性的分析【3】。其中58.4%（21734例）接受了保留乳房手術(shù)，其余41.6%（15473例）接受了全乳切除手術(shù)。經(jīng)過11.3年的隨訪發(fā)現(xiàn)，保留乳房患者10年OS為76.8%，全乳切除患者為59.7%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（風(fēng)險(xiǎn)比：0.79，95%置信區(qū)間：0.75～0.83）。在其中7552例2003年的患者中，進(jìn)一步分析詳細(xì)的預(yù)后信息發(fā)現(xiàn)，保留乳房患者10年DFS為83.6%，全乳切除為81.5%，調(diào)整的風(fēng)險(xiǎn)比：0.91（95%置信區(qū)間：0.77～1.07）。保留乳房患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為11%，區(qū)域復(fù)發(fā)率為2.1%，全乳切除患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為14.7%，區(qū)域復(fù)發(fā)率為4%，P值均＜0.001。早期患者保留乳房后OS更好、有更低的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和區(qū)域復(fù)發(fā)率，或許源于保留乳房后的局部放射治療可能消除了殘留的腫瘤，有助于預(yù)后的改善。該研究基于人口資料的大數(shù)據(jù)，在平衡了不可避免的混雜因素后，進(jìn)一步證實(shí)保留乳房手術(shù)的療效，甚至是相對于全乳切除的優(yōu)越性，提示保留乳房手術(shù)是早期乳腺癌安全、有效、可選的一種術(shù)式。這些新的數(shù)據(jù)給了臨床醫(yī)師更多的信心，也反映在了本次大會共識的投票結(jié)果中。本次共識也進(jìn)一步推進(jìn)了保留乳房手術(shù)成為早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療策略，并對其陰性切緣的界定和相關(guān)適應(yīng)證進(jìn)行了深入的探討。
2、保留乳房手術(shù)切緣的限定
越來越多的證據(jù)支持對于浸潤性癌采用墨汁染色評估切緣，并規(guī)定切緣無腫瘤即可確認(rèn)為切緣陰性【4】。近期一項(xiàng)丹麥的研究對11900例單側(cè)乳腺癌接受保留乳房手術(shù)的患者進(jìn)行了中位4.9年的隨訪，發(fā)現(xiàn)5年和9年的累計(jì)同側(cè)乳腺復(fù)發(fā)率分別為2.4%和5.9%。只要保證切緣陰性即可，擴(kuò)大切緣（＞1mm、＞3mm、＞5mm等）均不會進(jìn)一步降低同側(cè)乳腺復(fù)發(fā)率【5】。對于DCIS，美國紐約紀(jì)念醫(yī)院斯隆凱特林癌癥中心Monica Morrow教授在本次大會上報(bào)道了美國腫瘤外科學(xué)會、美國放射腫瘤學(xué)會和美國臨床腫瘤學(xué)會對DCIS安全切緣的推薦【6】。首先確認(rèn)無論切緣寬度，單純腫瘤切除不聯(lián)合局部放射治療則術(shù)后局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高；對于聯(lián)合放射治療的患者，如果切緣陽性則存在較高的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，切緣超過2mm后，進(jìn)一步擴(kuò)大切緣則不再進(jìn)一步降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此，不推薦超過2mm作為DCIS保留乳房手術(shù)的安全切緣限定?；谠撐墨I(xiàn)的結(jié)果，專家團(tuán)對于DCIS保留乳房手術(shù)后計(jì)劃全乳放射治療的患者安全切緣的界定，61.5%的專家認(rèn)為最小可接受切緣為2mm無瘤切緣，還有34.6%的專家認(rèn)為墨汁染色無DCIS即可定為切緣陰性。并且對于“切緣范圍是否依賴腫瘤生物學(xué)特性進(jìn)行抉擇”這一問題的表決，93.5%的專家支持“不需要”。
當(dāng)然，保留乳房手術(shù)的完美實(shí)施，還依賴于完整切除后乳房外形的保證，特別是面對多中心、多病灶的患者，外科醫(yī)師常常會偏于保守。雖然根據(jù)NCCN乳腺癌診療指南，多病灶、多中心并不是保留乳房的絕對禁忌證。在本次專家共識投票中，只要達(dá)到陰性切緣并保證術(shù)后放射治療，97.1%的專家認(rèn)同分布于同一“象限”2個以上腫瘤灶（多病灶性）患者可選擇保留乳房手術(shù)，當(dāng)病癥分布于一個以上“象限”（多中心性）時，仍有60.6%專家認(rèn)可保留乳房治療。
3、新輔助治療后的保留乳房手術(shù)
隨著早期診斷的推行，初診不可手術(shù)的乳腺癌患者比例顯著下降，而伴隨著綜合治療策略的進(jìn)展以及患者對外形美觀需求的增加，臨床中將會遇見越來越多的患者，希望借助新輔助治療以獲得保留乳房手術(shù)的機(jī)會。早期的臨床研究即發(fā)現(xiàn)，對不能保留乳房的患者，通過新輔助治療，可提高保留乳房治療的概率。例如NSABP B-18研究【7】新輔助化療組的患者總體有效率為80%，其中將近1/2的患者獲得臨床完全緩解，使保留乳房治療率提高至68%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，特別是那些開始腫瘤＞5cm、行新輔助化療的患者有22%的可行保留乳房治療，而先行手術(shù)的患者保留乳房治療率僅占8%。結(jié)合TBCRC017新輔助研究【8】最新的研究數(shù)據(jù)，共9個中心的1077例Ⅰ～Ⅲ患者接受了新輔助治療以及前后的MRI檢查，中位隨訪4.2年，其中473例（43.9%）激素受體陽性HER2陰性，348例（32.3%）HER2陽性以及256例（23.8%）三陰性乳腺癌。62.7%的患者接受了保留乳房手術(shù)，其中84.1%的患者接受了術(shù)后放射治療；而全乳切除患者68.3%接受術(shù)后放射治療。pCR患者中，全乳切除患者復(fù)發(fā)率為7.2%（7/161），保留乳房患者復(fù)發(fā)率為5.1%（6/143），兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.81）。事實(shí)上，僅臨床分期、ER狀態(tài)、是否pCR與預(yù)后相關(guān)，而接受手術(shù)的方式與預(yù)后無關(guān)。在探索性分析中還發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌患者人群中，接受保留乳房的患者有更好的至腫瘤復(fù)發(fā)時間的獲益（風(fēng)險(xiǎn)比：0.4，95%置信區(qū)間：0.17～0.97）【8】。該研究結(jié)果表明，只要患者符合保留乳房的適應(yīng)證，直接手術(shù)或新輔助治療后接受保留乳房手術(shù)，均可以獲得和全乳切除相似、甚至更好的療效。
新輔助治療可以使70%～95%的患者腫瘤降期，給患者提供了更多保留乳房治療的希望，僅3%患者在新輔助中腫瘤變大，其中僅0.5%需要擴(kuò)大手術(shù)范圍或不能手術(shù)。伴隨著臨床中新輔助治療后保留乳房的需求越來越多，本次專家共識也對新輔助治療后保留乳房手術(shù)的實(shí)施進(jìn)行了技術(shù)層面的探討。對于新輔助化療后進(jìn)行保留乳房手術(shù)及標(biāo)準(zhǔn)放射治療（伴或不伴輔助治療）的患者，本次會議的大部分專家（82.1%）不支持腫瘤降期后仍然根據(jù)新輔助化療前腫瘤范圍進(jìn)行切除。通過新輔助治療后，如果患側(cè)乳房皮膚水腫完全消解，腫瘤體積顯著縮小，無廣泛的內(nèi)乳淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，無廣泛的可疑的微鈣化灶，無多中心腫瘤的證據(jù)等，選擇保留乳房治療是恰當(dāng)?shù)?，符合這些標(biāo)準(zhǔn)的患者行保留乳房手術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率和10年OS與早期乳腺癌患者相同【8】。在具體手術(shù)操作前需要注意新輔助治療后腫瘤細(xì)胞的退縮有2種模式，一種為向心性退縮，腫瘤向心性縮小，形成較原來腫塊體積小的瘤灶，此時腫瘤大小據(jù)實(shí)測量；另一種為非向心性退縮，即腫瘤退縮呈散在多灶，大體上腫塊的大小可能與新輔助治療前沒有明顯差別或較前縮小，但其中腫瘤細(xì)胞的密度發(fā)生了明顯變化。因此，對于向心性縮小的腫瘤（術(shù)后無多灶殘留腫瘤），95.8%專家仍同意新輔助化療后避免再次切除的最小可接受切緣為“無浸潤性腫瘤或DCIS印染”，對于非向心性縮小的腫瘤（存在多灶殘留腫瘤），僅55%專家認(rèn)可安全切緣為“墨汁染色無腫瘤”。
4、中國保留乳房手術(shù)的實(shí)施規(guī)范
中國保留乳房手術(shù)開展率還非常低，因此，臨床醫(yī)師更有必要接受新的治療理念，選擇合適的患者予以保留乳房手術(shù)，改善其生活質(zhì)量。由中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會編寫的《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》（以下簡稱《指南與規(guī)范》）【9】，對“浸潤性乳腺癌保留乳房治療”的實(shí)施進(jìn)行了詳細(xì)的適應(yīng)證和禁忌證規(guī)定，同時也鼓勵所有符合保留乳房適應(yīng)證的患者，更多的接受該治療模式?！吨改吓c規(guī)范》指出，對有保留乳房意愿且無保留乳房禁忌證的患者均可推薦保留乳房手術(shù)，主要針對臨床Ⅰ期、Ⅱ期的早期乳腺癌（腫瘤大小屬于T1和T2分期，尤其適合腫瘤最大直徑不超過3cm，且乳房有適當(dāng)體積，腫瘤與乳房體積比例適當(dāng)，術(shù)后能夠保持良好的乳房外形的早期乳腺癌患者，以及部分Ⅲ期患者（炎性乳腺癌除外），在經(jīng)術(shù)前化療或術(shù)前內(nèi)分泌治療充分降期后也可以慎重考慮保留乳房手術(shù)。
二、前哨淋巴結(jié)活組織檢查術(shù)
前哨淋巴結(jié)活組織檢查術(shù)已經(jīng)成為了臨床淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式。目前主要的爭議是：①對于前哨淋巴結(jié)活組織檢查后有1～2枚宏轉(zhuǎn)移的患者，是否可以避免補(bǔ)充腋窩淋巴結(jié)清掃手術(shù)；②對于新輔助治療前腋窩淋巴結(jié)陽性，在新輔助治療后降期轉(zhuǎn)變?yōu)殛幮缘幕颊?，如何?guī)范新輔助治療后前哨淋巴結(jié)活組織檢查技術(shù)，使其檢出率高、假陰性率低。
1、前哨淋巴結(jié)1～2枚宏轉(zhuǎn)移的處理
前哨淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移定義為病理提示淋巴結(jié)內(nèi)存在1個以上＞2.0mm腫瘤病灶；腫瘤病灶最大徑＞0.2mm，但≤2.0mm定義為微轉(zhuǎn)移；而單個細(xì)胞或最大徑≤0.2mm的小細(xì)胞簇為孤立腫瘤細(xì)胞。一項(xiàng)隨機(jī)3期研究，在931例臨床淋巴結(jié)陰性并接受前哨淋巴結(jié)活組織檢查病理提示微轉(zhuǎn)移的患者中，隨機(jī)分為補(bǔ)充腋窩淋巴結(jié)清掃手術(shù)或觀察，通過5年隨訪發(fā)現(xiàn)2組乳腺癌相關(guān)事件數(shù)的發(fā)生率、局部復(fù)發(fā)發(fā)生率以及生存差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但補(bǔ)充腋窩淋巴結(jié)清掃組患者手術(shù)并發(fā)癥更多，提示對于前哨微轉(zhuǎn)移的患者無需進(jìn)一步手術(shù)治療【10】。因此，在2015年的圣加侖共識中就已經(jīng)確認(rèn)，對于前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移的患者無需補(bǔ)充腋窩淋巴結(jié)清掃手術(shù)【11】。隨后的Z0011以及AMAROS研究，則在前哨淋巴結(jié)宏轉(zhuǎn)移的患者中探索避免補(bǔ)充腋窩清掃手術(shù)患者的預(yù)后【12-13】。Z0011研究【12】對891例接受保留乳房聯(lián)合放射治療并且前哨淋巴結(jié)1～2枚宏轉(zhuǎn)移的患者隨機(jī)進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃手術(shù)或觀察，中位10年隨訪發(fā)現(xiàn)，2組患者復(fù)發(fā)事件和生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AMAROS研究【13】將1425例1枚前哨淋巴結(jié)陽性患者隨機(jī)腋窩淋巴結(jié)清掃或腋窩放射治療，中位隨訪6.1年發(fā)現(xiàn)兩組腋窩復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2項(xiàng)臨床研究中，非腋窩淋巴結(jié)清掃組腋窩區(qū)域復(fù)發(fā)的概率分別為1.5%和1.19%，考慮術(shù)后的綜合治療（特別是腋窩區(qū)域的放射治療）使那些原本存在非前哨淋巴結(jié)陽性的患者得到了治愈。今年專家共識投票中，對于前哨淋巴結(jié)1～2枚宏轉(zhuǎn)移的患者，絕大部分專家（78.1%、77.5%）明確贊成行保留乳房及術(shù)后放射治療（標(biāo)準(zhǔn)切線或高切線）患者可免除腋窩淋巴結(jié)清掃，而且不需要考慮腫瘤的生物學(xué)特性（如激素受體陰性、脈管癌栓陽性以及組織學(xué)分級為3級等）。對于全乳切除后計(jì)劃行淋巴結(jié)放射治療的患者，84.6%專家支持可以不行腋窩淋巴結(jié)清掃，對于全乳切除術(shù)后無放射治療計(jì)劃的患者，85.7%的專家反對不行腋窩淋巴結(jié)清掃。
2、新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活組織檢查手術(shù)
95.7%專家支持對于臨床淋巴結(jié)陰性（觸診和超聲）患者行前哨淋巴結(jié)活組織檢查；原則上擬行新輔助治療而臨床淋巴結(jié)陰性的患者，新輔助化療前、后行前哨淋巴結(jié)活組織檢查均是可行的，但60%的專家認(rèn)為新輔助化療后是前哨淋巴結(jié)活組織檢查的最佳時機(jī)。
目前臨床最多的疑問來自于對新輔助治療后腋窩降期患者實(shí)施前哨淋巴結(jié)活組織檢查的價(jià)值和安全性。類似于原發(fā)灶的退縮，新輔助治療前淋巴結(jié)陽性的患者有30%～40%在新輔助治療后將轉(zhuǎn)為陰性，HER2陽性患者接受曲妥珠單克隆抗體聯(lián)合化療后，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰率更高達(dá)70%以上【14】。對于這些淋巴結(jié)降期的患者，開展新輔助治療后前哨淋巴結(jié)活組織檢查，并確認(rèn)陰性從而免除腋窩淋巴結(jié)清掃，將有效減少腋窩淋巴結(jié)清掃后上肢的并發(fā)癥。然而如何準(zhǔn)確找到有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)并評估其治療后的狀態(tài)，最大限度降低前哨淋巴結(jié)假陰性率成為了關(guān)鍵。3項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究對此進(jìn)行了研討【15-17】。來自于德國和奧地利的SENTINA研究【15】是一個4個組的研究，新輔助治療前腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者1022例，新輔助治療前接受前哨淋巴結(jié)活組織檢查（A組），如果前哨淋巴結(jié)陽性則在新輔助治療后再次行前哨淋巴結(jié)活組織檢查（B組）；新輔助前腋窩淋巴結(jié)陽性患者，如新輔助治療后降期為陰性，則接受前哨淋巴結(jié)活組織檢查（C組），如果沒有降期則予以腋窩淋巴結(jié)清掃手術(shù)（D組）。新輔助前給予前哨淋巴結(jié)活組織檢查的A組和B組檢出率為99.1%，主要研究終點(diǎn)C組患者的前哨淋巴結(jié)檢出率為80.1%（474/592，95%置信區(qū)間：76.6～83.2），假陰性率為14.2%（32/226，95%置信區(qū)間：9.9～19.4）。C組取出1枚前哨淋巴結(jié)和2枚前哨淋巴結(jié)的患者的假陰性率分別為24.3%和18.5%，取出3枚及以上前哨淋巴結(jié)時假陰性率降至5%以下。SNFNAC研究【16】進(jìn)一步入組了153例cT0～3N1～2接受新輔助治療后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰的患者，采用免疫組織化學(xué)方案提示新輔助后前哨淋巴結(jié)檢出率為87.6%，假陰性率為8.4%。ACOSOG Z1071（Alliance）研究【17】，有效入組了689例cT0～4N1～2接受新輔助治療淋巴結(jié)轉(zhuǎn)陰的患者，639例患者成功找到前哨淋巴結(jié)，并提示單用亞甲藍(lán)檢出率為78.6%，單用核素為91.4%，雙示蹤檢出率為93.8%。當(dāng)然，這些研究的結(jié)果還不足以規(guī)范臨床實(shí)踐，因此，當(dāng)被問及診斷時臨床淋巴結(jié)陽性而新輔助化療后腫瘤降期的患者，僅53.6%專家認(rèn)為新輔助化療后1～2枚前哨淋巴結(jié)的檢出是不夠的，僅52.2%專家認(rèn)可3枚及以上前哨淋巴結(jié)的檢出才能保證準(zhǔn)確性，僅50%專家支持要新輔助化療前進(jìn)行陽性淋巴結(jié)標(biāo)記。目前，如果要在新輔助治療后腋窩淋巴結(jié)臨床轉(zhuǎn)陰的患者中開展前哨淋巴結(jié)活組織檢查，專家團(tuán)認(rèn)為需要有多學(xué)科的保駕護(hù)航，建議采用雙示蹤的方法，并且在新輔助化療前采用探針標(biāo)記陽性淋巴結(jié)，從而提高檢出率，降低假陰性率。而當(dāng)前哨淋巴結(jié)出現(xiàn)任何病理陽性時，腋窩清掃手術(shù)還不可避免（宏轉(zhuǎn)移時80%專家建議腋窩淋巴結(jié)清掃，微轉(zhuǎn)移時48.5%專家建議腋窩淋巴結(jié)清掃）。
綜上所述，2017年圣加侖國際乳腺癌大會外科部分對于保留乳房手術(shù)以及前哨淋巴結(jié)活組織檢查術(shù)的適應(yīng)證和禁忌證進(jìn)行了系統(tǒng)梳理，可以總結(jié)為：①外科治療策略的決策無需過度依賴病理分型；②對于早期乳腺癌，保留乳房手術(shù)是一種有效、安全的治療策略，進(jìn)一步推廣其臨床適應(yīng)證；③并非所有前哨淋巴結(jié)陽性的患者都有必要接受腋窩淋巴結(jié)清掃手術(shù)。
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