CK：翻翻資料，想到哪寫到哪吧，有不少個人觀點會摻雜進去；這些觀點在以往編譯的文章的注釋中都會有所體現，所以閱讀本系列之前，可參閱：
另外，既然摻雜個人觀點，所以請有取舍......
內分泌疾病未來篇 l 2021
原發(fā)性醛固酮增多癥的診治
未來走向/I
陳康
原醛是什么？
醛固酮非依賴于腎素的自主/半自主生成和分泌可能是原醛癥最重要的病理生理核心。原醛（PA）在提出時就被認為是一種RAAS調節(jié)異常的臨床綜合征，其在病理生理和臨床研究上攻城略地，逐漸納入臨床中表現相對較輕（低腎素性高血壓，控制不難，血鉀不低）的患者，甚至未來可能部分血壓正常的人群也可能成為這一疾病的疾病譜早期人群（就如同糖尿病前期）。PA這種疾病譜擴張，都是基于病理生理上核心的“非依賴于或獨立于腎素-血管緊張素II系統(tǒng)的自主/相對自主的醛固酮分泌”（無論分泌多少），有著系統(tǒng)的理論依據。但是也應看到，原醛癥是一組完全缺乏組織病理學診斷金標準的臨床綜合征，這給PA臨床研究帶來了巨大的隨意性，經常會看到這樣的文章：用PA的臨床診斷來衡量各生化診斷方法或試驗的診斷效率，而這個臨床診斷本身就是來自于各種各樣試驗結果所最終判定，這是一個缺乏組織病理學金標準的從臨床到臨床的診斷怪圈。即使如此，PA的RAAS的調節(jié)障礙，可能對很多臨床高血壓（包括PA和非PA）有重要意義，這也間接體現在2018年美國AHA頑固性高血壓的科學聲明（Resistant Hypertension: Detection, Evaluation, and Management：A Scientific Statement From the American Heart Association.）對于鹽皮質激素受體拮抗劑如螺內酯或依普利酮的作用的肯定。在這一聲明中，鹽皮質激素受體拮抗劑在頑固性高血壓的血壓控制中有重要的地位。
對于PA在臨床中的生化特征，流行的觀點仍然確認Conn教授描述PA時的三個主要病理生理特征，即
基線腎素分泌受抑制（容量擴張狀態(tài)的體現）
不能正常激發(fā)腎素分泌（比如卡托普利試驗）
不適當/不可抑制的醛固酮生成
原醛是常見?。?/span>
當前已經認為是一種并不罕見的疾病，當臨床表現和生化表現典型時，原發(fā)性醛固酮增多癥的診斷通常沒有問題，但當表型較輕時識別率低，而這些輕度表型的臨床意義和價值仍不確定。近期重要的文獻（Ann Intern Med. 2020;173:10-20. doi:10.7326/M20-0065）中強化作為非罕見病的原醛癥這一認知。在隨后John W. Funder教授的評論中也指出:“全球14億高血壓患者，但PA的篩查率可能沒有一個國家超過1%，更不要說用適當的特定靶向治療（MRAs/手術）了”。2020版歐洲PA指南對于篩查的人群范圍仍然趨于保守，有變動的僅僅是納入了不明原因房顫的患者，這也引起該領域專家的一些質疑（關于2020版本歐洲指南：指南共識 l 2020ESH共識立場聲明：原發(fā)性醛固酮增多癥（全文,M）**）。一些觀點認為，所有高血壓患者在其一生中應至少進行一次PA的篩查，而新版國內指南中增加對新發(fā)高血壓人群的篩查建議，也許對于相對常見的PA和相對廉價的國內診療體系在成本效益方面是有價值的，但對于作為常見病的PA而言，這無疑大大加重了醫(yī)療系統(tǒng)和內分泌醫(yī)生的負擔，爭議肯定會持續(xù)，原醛發(fā)現和診治的價值是肯定的病例價值是肯定的，關鍵問題是性價比問題。就如John W. Funder教授指出："如果30-40%的高血壓是由原發(fā)性醛固酮增多癥引起的，那么5億高血壓患者生活在雙重危險中，這種血壓升高和原醛所伴發(fā)的其他(未經治療的)風險至少是無并發(fā)癥原發(fā)性高血壓的三倍。解決這個問題需要時間和成本；但是，與等待未治療的原發(fā)性醛固酮增多癥患者的并發(fā)癥發(fā)生率和過早死亡率的增加相比，社會成本是微不足道的?！睆倪@一點講，國內新發(fā)高血壓人群的篩查建議，走在了前列。關于國內PA篩查的建議可見：指南速覽 l 2020中國原醛共識：原醛癥篩查*。
根據目前的報告，在血壓正常和高血壓個體中都可以檢測到腎素非依賴性醛固酮生成，雖然正常血壓的原醛并未在任何已形成的共識和指南中獲得肯定，但這種生化表型確實存在。并且生化表型的程度與臨床表型相關：
血壓升高的幅度
發(fā)生高血壓和心血管疾病的風險
鹽皮質激素受體拮抗劑治療降低血壓的可能性和幅度。
這些相關性讓疾病的分層處理和根據患者可能的獲益而進行不同強度的診治被提上日程。
作為常見病的原醛，如何應對？
當前的總體趨勢有幾個，似乎都和原醛譜的擴張有關
擴大篩查原發(fā)性醛固酮增多癥指征（見前）；
更多的醫(yī)生（包括非內分泌醫(yī)生）進入診治管理PA的領域
簡化診治流程和方法，也許更傾向于用臨床方法表征基于病理生理學的腎素抑制背景下醛固酮不適當生成；
這些趨勢的目的是檢測出更多的PA患者進行靶向治療，讓更多的患者獲益，提高原發(fā)性醛固酮增多癥診治效能/效果；也讓醫(yī)療體系更加適應目前看已經非常流行的PA。
更大范圍的醫(yī)生關注
流行的疾病需要引起更大范圍的醫(yī)生關注。2020由歐洲高血壓學會（ESH）主導的共識實際上是在確認2016年美國內分泌學會指南的基礎上，僅僅進行了小的修改，但更大的意義在于會有更多心內科甚至是全科醫(yī)生進入到原醛癥管理的領域?，F狀是，熟悉PA的醫(yī)務人員較少，多數可能接觸到PA人群的醫(yī)務人員未能對原發(fā)性醛固酮增多癥進行篩查和診斷，以至于有文獻估計真正確診的PA病例不到1%。在歐洲共識報告中，部分診治推薦面向的是可能接觸到PA潛在患者的全科、心內、神經內等其他?？漆t(yī)生(共識中標星號*的陳述需要非專科（包括全科醫(yī)生）所注意)。內分泌醫(yī)生少的可憐，在國內如此，國外也是如此，但和這個專業(yè)相關的疾病人群很大，比如糖尿病、骨質疏松、高尿酸血癥、甲狀腺疾病等等均是上億的疾病人群，PA按照近期的一些報告，又將是一個數千萬的經典內分泌疾病。在大多數國家包括我國，心內科或者全科醫(yī)生要遠多于內分泌醫(yī)生，一般是5-10倍，在我所在的醫(yī)院或者大的醫(yī)療中心估計也是如此，日常能看到的景象是內分泌醫(yī)生天天忙于應付常見病，而心內科醫(yī)生則有大量的冗余。在內分泌醫(yī)生資源不足的情況下，其他學科介入這個領域可能會讓PA人群整體獲益。這一思路也理應成為內分泌常見病的重要解決途徑。
簡化診治流程和分層診治流程
原醛癥診斷流程是相對比較復雜的，目前所建立的ARR及后續(xù)的確診試驗+影像+AVS等的定性、定位流程已經在一定程度上考慮到這一點并兼顧了性價比，即使如此，對于已經是“不罕見”的疾病，這種方式顯得相對冗長、復雜和昂貴，這也讓表現較輕微的PA患者群在診斷（是否需要或者有必要）上的性價比大打折扣。另外，在原醛癥診斷下不同分層（高血壓輕中重，血鉀有或無，腎素水平的高低等進行分層）下進行激進診治能否具有獲益，或性價比是否有差異仍然是一個大大的問號。
基于原醛癥的發(fā)病率可能較高，2016年美國內分泌學會聯(lián)合全球多個國家相關學會的指南第一次指出原醛癥是一個重要的公共健康問題，并且在2008年版本和2016年版本的指南中都提出了進行病例發(fā)現的人群篩查范圍，這一范圍主要是在難治性或中重度高血壓人群中（當然還包括低血鉀、腎上腺意外瘤、睡眠呼吸暫停綜合征、家系等考慮；睡眠呼吸暫停在2020ESH指南中的篩查范圍中已經去除）進行病例偵測或發(fā)現，根據這一病例篩查范圍的建議，相當高比例的高血壓患者會接受篩查，指南也指出"這不是一個完美的建議，而是號召醫(yī)師們重視和加強對原醛高?；颊叩暮Y查”。篩查率增加所帶來的，是"后續(xù)操作需求也將增加"。并認為"會有更多的PA患者將受益于這種需求驅動的診斷和有效治療"。后期，PA領域的專家仍在致力于擴大原醛的篩查范圍，源于PA的常見性，甚至所有高血壓都應至少進行一次PA篩查，而我國最新的指南將新診斷高血壓納入篩查范圍。但如此龐大的患者群無疑大大加重的醫(yī)療系統(tǒng)的負擔。此外，每年從如AVS等復雜且昂貴的操作中帶來獲益的患者群極為少數，這一點從零星的AVS病例文獻就大致了解，這些文獻都是僅僅數十例~數百例的報告，而且縱觀全球，能高效準確的進行AVS的中心也寥寥無幾，最關鍵的是，風險和長期獲益的大小也無法判定，這也提示一些復雜的診斷方法和操作可能并不適于看似越來越普遍、并且還在不斷擴展疾病譜的原醛癥。因此，在臨床上更簡便、廉價、并兼具準確性的診斷方法應用之前，似乎原醛癥本身有過度診療的嫌疑，解除嫌疑的途徑可能是對患者進行分層，對預期進一步操作可能獲益更多的患者進行更積極的治療，換句話說，就是提復雜操作的門檻或閾值，重點關注那些更可能受原醛影響而且影響較大的人群；也許未來會走這樣一條路徑：
表型嚴重，受疾病影響大---積極診斷和治療
表型輕微，快速診斷，甚至試驗性藥物治療+隨訪觀察
待續(xù)......
陳康?2021-07-01
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