CK's
Endocrine Notes
免疫內(nèi)分泌疾病綜合征
W14th l Diseases 2019
陳康 編譯
要點(diǎn)
討論這些相關(guān)疾病的推薦檢測方法。
不同的內(nèi)分泌疾病可能同時(shí)發(fā)生，了解這些關(guān)聯(lián)早期診斷某些其他疾病。
許多自身免疫性內(nèi)分泌疾病在重疊基因位點(diǎn)上有遺傳風(fēng)險(xiǎn)，部分解釋個(gè)體中的共存多種自身免疫病。
闡明這些罕見疾病原因有助于從根本上了解免疫系統(tǒng)在自身免疫中的功能。
對這些疾病的研究揭示了這些罕見綜合征的遺傳基礎(chǔ)，并有助于確定重要的免疫途徑。
新檢測方法在對定義內(nèi)分泌自身免疫和疾病狀態(tài)的探索中不斷發(fā)現(xiàn)，這些方法已成為內(nèi)分泌自身免疫檢測的基石。
已有鏈接：
II型自身免疫性多內(nèi)分泌綜合征
臨床特征
APS-II (MIM 269200)定義為在同一患者中出現(xiàn)以下兩種或多種疾病:
原發(fā)性腎上腺功能不全(addison病)、
Graves病、
自身免疫性甲狀腺炎、
1A型糖尿病、
原發(fā)性性腺功能減退、
重癥肌無力
乳糜瀉。
白癜風(fēng)、脫發(fā)、漿膜炎和惡性貧血在該綜合征患者及其家庭成員中也出現(xiàn)頻率增加(見表3-2)。
表3-2 APS-II臨床特征和推薦隨訪
APS-II比APS-I更常見。它在女性患者中比在男性患者中更常見，通常在成年時(shí)發(fā)病，并表現(xiàn)出家族聚集性(見表2)。
表2 自身免疫性多內(nèi)分泌綜合征的特征
當(dāng)上述其中一種疾病出現(xiàn)時(shí)，相關(guān)疾病比普通人群更常見。此外，即使沒有明顯的臨床疾病，循環(huán)器官特異性自身抗體也經(jīng)常存在。例如，在1型糖尿病患者中，甲狀腺功能減退的風(fēng)險(xiǎn)為15%至20%，乳糜瀉相關(guān)自身免疫的風(fēng)險(xiǎn)為5%至10%，腎上腺自身免疫的風(fēng)險(xiǎn)為1.5%。APS-II患者的親屬發(fā)生自身免疫的風(fēng)險(xiǎn)較大。在對Addison病患者的APS-II家族評估中，高達(dá)15%的親屬被發(fā)現(xiàn)具有21-羥化酶自身抗體(Addison病相關(guān)自身抗體)、抗胰島自身抗體或tTG自身抗體(乳糜瀉相關(guān)自身抗體)。導(dǎo)致該綜合征的初始病變和誘發(fā)事件尚不清楚，但就時(shí)間進(jìn)程和每種組分疾病的發(fā)病機(jī)制而言，存在免疫遺傳性和免疫相似性。
由于器官特異性自身免疫緩慢發(fā)生，隨著時(shí)間推移，該綜合征患者及其家人應(yīng)該進(jìn)行反復(fù)的內(nèi)分泌學(xué)評估。在有該綜合征記錄的家庭中，應(yīng)告知親屬主要疾病的早期癥狀和體征(疾病清單可從芭芭拉·戴維斯糖尿病中心網(wǎng)站（BarbaraDavis Center for Diabetes website）獲得)。多種組分疾病患者的親屬應(yīng)有病史、體格檢查和每3至5年進(jìn)行一次篩查，并檢測抗胰島自身抗體、敏感的促甲狀腺素檢測和血清維生素B12水平檢測。如果出現(xiàn)任何癥狀或體征，或者存在21-羥化酶自身抗體，患者應(yīng)每年進(jìn)行一次基礎(chǔ)促ACTH水平測定，并進(jìn)行皮質(zhì)激素刺激試驗(yàn)。
在Neufeld及其同事報(bào)道的224例Addison病伴APS-II患者中， 1型糖尿病和自身免疫性甲狀腺疾病是最常見的并存疾病(分別占患者的52%和69%)。其他成分不常見，包括白癜風(fēng)(5%)和性腺功能不全(4%)。在一個(gè)超過600例患者的意大利隊(duì)列中，大多數(shù)addison病患者(排除APS-1受試者后為86.7%)有額外的自身免疫疾病，最常見的是甲狀腺疾病(56%)和糖尿病(12%)。在平均10年隨訪中，相當(dāng)大比例的受試者表現(xiàn)出與甲狀腺(16%)和糖尿病(8.8%)相關(guān)的自身免疫，但尚未發(fā)展成疾病。因此，需要仔細(xì)監(jiān)測addison病患者的其他自身免疫疾病，包括甲狀腺、1A型糖尿病和卵巢早衰。
1A型糖尿病的患者中，甲狀腺自身免疫和乳糜瀉的并存頻率較高，這證明篩查是合理的。10%至20%的1型糖尿病兒童存在甲狀腺過氧化物酶自身抗體；這種發(fā)病率在女性患者中較高，在所有年齡和糖尿病病程的患者中均有所增加。很大一部分1型糖尿病伴甲狀腺過氧化物酶自身抗體的患者會(huì)發(fā)展成甲狀腺疾病。一項(xiàng)研究顯示，經(jīng)過超過15年的隨訪，80%的甲狀腺過氧化物酶自身抗體伴1型糖尿病患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退。然而，多項(xiàng)研究顯示，部分自身抗體陰性的患者也出現(xiàn)甲狀腺疾病。因此，1型糖尿病患者應(yīng)每年進(jìn)行促甲狀腺素水平篩查，這是一種經(jīng)濟(jì)有效的方法。
隨著tTG被確定為乳糜瀉的主要肌內(nèi)膜自身抗原，放射免疫測定被研發(fā)并證明10%至12%的1型糖尿病患者具有tTG自身抗體。tTG自身抗體在具有HLA-DQ2的糖尿病患者中的陽性比例更高；發(fā)現(xiàn)三分之一的DQ2純合子患者表達(dá)抗tTG抗體，反映HLA-DQ2在1型糖尿病伴乳糜瀉的發(fā)生中的影響。接受活檢的高滴度抗體患者中有70%隨后被發(fā)現(xiàn)患有該疾病。乳糜瀉可在1型糖尿病發(fā)生時(shí)被識(shí)別，也可以在已有長期糖尿病病史患者中發(fā)生，并且，在至少一個(gè)隊(duì)列中，與兒童期起病者相比，成人起病1型糖尿病患者的發(fā)病率增加。如果不進(jìn)行治療，有癥狀的乳糜瀉也與胃腸道惡性腫瘤(尤其是淋巴瘤)的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。對1型糖尿病伴乳糜瀉患者的生存分析顯示，1型糖尿病伴乳糜瀉持續(xù)時(shí)間超過15年的患者死亡率增加。篩查的頻率和方法仍然存在爭議。至少，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該意識(shí)到這種聯(lián)系，并且對tTG抗體的篩選維持較低的門檻。如結(jié)果為陽性，并且在重復(fù)檢測中得到確認(rèn)，則需要進(jìn)行小腸活組織檢查來記錄乳糜瀉，如果存在乳糜瀉，則需要進(jìn)行無麩質(zhì)飲食。許多患者有無癥狀乳糜瀉，但與骨質(zhì)減少和生長受損有關(guān)。
診斷
APS-II診斷需要了解單一自身免疫內(nèi)分泌疾病的患者發(fā)生額外自身免疫疾病的風(fēng)險(xiǎn)。全面的病史和體格檢查可能會(huì)發(fā)現(xiàn)額外的自身免疫性疾病的癥狀或體征。疾病篩查可包括：
自身免疫疾病標(biāo)記物的篩查(器官特異性自身抗體)和
腺體功能的測定(如促甲狀腺素水平)。
自從特異性自身抗原的克隆和使用重組抗原的分析方法出現(xiàn)，已經(jīng)研發(fā)數(shù)種器官特異性自身抗體的改進(jìn)分析方法。這些放射免疫測定優(yōu)于基于組織切片免疫熒光的測定，如獨(dú)立成分分析試驗(yàn)。最值得注意的發(fā)現(xiàn)是，甚至在單一自身免疫性疾病中也能識(shí)別多種靶向的自身抗原。大多數(shù)內(nèi)分泌自身抗原是激素(如胰島素)或與分化內(nèi)分泌功能相關(guān)的酶:
甲狀腺炎中的甲狀腺過氧化物酶；
1型糖尿病中GAD、羧肽酶H和ICA 512/IA2；
addison病中17α-羥化酶和21-羥化酶:
惡性貧血中的壁細(xì)胞酶H+/K+-腺苷三磷酸酶。
在1型糖尿病中，四種信息量最大的檢測方法確定了與以下抗原反應(yīng)的自身抗體：
胰島素、
GAD65、
ICA512/IA2
ZnT8反應(yīng)
同樣，已經(jīng)開發(fā)了一種針對艾迪生疾病中21-羥化酶的自身抗體的放射檢測方法，并提供了優(yōu)異的疾病特異性和敏感性。腎上腺自身抗體與重組21-羥化酶反應(yīng)通常先于addison病的發(fā)生。用21-羥化酶自身抗體進(jìn)行篩選可以鑒別出有抗體但對ACTH反應(yīng)正常的（早期）患者。對ACTH基礎(chǔ)水平每年篩查，并隨后進(jìn)行ACTH刺激試驗(yàn)，是識(shí)別伴21-羥化酶自身抗體患者腎上腺功能不全的有效策略。
通常，自身抗體標(biāo)志著由T細(xì)胞介導(dǎo)的腺體破壞引起的自身免疫性疾病的存在或風(fēng)險(xiǎn)。然而，自身抗體也可能是致病的。致病性自身抗體的一個(gè)標(biāo)志是新生兒形式疾病的存在，繼發(fā)于自身抗體經(jīng)胎盤通過。例子包括新生兒Graves病(抗促甲狀腺素受體自身抗體)和新生兒重癥肌無力(抗乙酰膽堿受體自身抗體)。
治療
多內(nèi)分泌自身免疫綜合征各疾病組分治療將在其他章節(jié)中討論。這里討論了與APS-II具體相關(guān)治療的考慮。該綜合征的許多組成疾病有一個(gè)長的前驅(qū)期，并在顯性疾病出現(xiàn)前與自身抗體表達(dá)有關(guān)。因此，此類自身免疫性疾病風(fēng)險(xiǎn)者可以在疾病臨床發(fā)作之前被識(shí)別，并且應(yīng)用恰當(dāng)?shù)闹委?，某些疾病可能是可預(yù)防的。這對于1A型糖尿病尤其重要，但也可能適用于addison病和性腺功能減退。
對1型糖尿病患者預(yù)防策略已進(jìn)行廣泛評估。疾病預(yù)防可以發(fā)生在β細(xì)胞功能障礙發(fā)生發(fā)展的自然病史進(jìn)程的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)。
針對有遺傳風(fēng)險(xiǎn)但沒有自身免疫證據(jù)患者的治療會(huì)使某些永遠(yuǎn)不會(huì)患病的人接受干預(yù)(初級預(yù)防)。因此，此種情況下的任何干預(yù)都必須是安全和容易實(shí)施的。
在糖代謝異常之前對糖尿病相關(guān)自身抗體患者進(jìn)行的預(yù)防試驗(yàn)(二級預(yù)防)可以使用具有較高不良事件風(fēng)險(xiǎn)藥物。
糖尿病的三級預(yù)防采用免疫調(diào)節(jié)劑來保存β細(xì)胞群，希望誘導(dǎo)延長C肽生產(chǎn)。
基于家族史或特定HLA基因型，1型糖尿病的一級預(yù)防以嬰兒中該病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高者為目標(biāo)。嬰兒必須是糖尿病相關(guān)自身抗體陰性。干預(yù)措施集中在飲食操作上，包括無麩質(zhì)飲食、二十二碳六烯酸(DHA)補(bǔ)充和乏牛胰島素元素配方。迄今為止，大規(guī)模臨床試驗(yàn)中這些干預(yù)措施并未阻止糖尿病相關(guān)自身抗體或糖尿病的發(fā)生。
1型糖尿病的二級預(yù)防是抗原特異性的(胰島素和GAD65)和抗原非特異性的(煙酰胺)。這些研究的目標(biāo)是糖尿病發(fā)生前糖尿病相關(guān)自身抗體陽性的受試者。一些研究包括葡萄糖代謝異常者，如第一階段胰島素反應(yīng)受損和葡萄糖耐量受損。
美國國立衛(wèi)生研究院的一項(xiàng)大型試驗(yàn)——1型糖尿病預(yù)防試驗(yàn)(the Diabetes Prevention Trial–Type 1，DPT-1)——直接測試了口服和注射胰島素對糖尿病的預(yù)防作用。DPT-1有兩個(gè)分支:靜脈注射-皮下注射用于高危人群(5年內(nèi)患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)> 50%)，口服胰島素用于中度高危人群(5年內(nèi)患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)為25-50%)。胃腸外或口服胰島素都不能減緩糖尿病的進(jìn)展。然而，在DPT-1口服試驗(yàn)受試者的亞組分析中，發(fā)現(xiàn)對那些在診斷時(shí)具有較高胰島素自身抗體水平的受試者有治療效果，并且進(jìn)一步的試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
在臨床前Addison疾病中，短期糖皮質(zhì)激素似乎抑制了腎上腺自身抗體的表達(dá)，并防止進(jìn)行性腎上腺破壞。
目前正在對患有糖尿病相關(guān)自身抗體和糖代謝異常的患者進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)劑(abatacept和替普利珠單抗teplizumab)的研究。
由于這些疾病的自身免疫性，一些研究已經(jīng)評估免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)藥物的使用。環(huán)孢素等藥物可保留一些殘余胰島素分泌。然而，因?yàn)榄h(huán)孢素是腎毒性的，并且可能致癌，所以無法更廣泛使用。新的免疫抑制劑(如西羅莫司sirolimus)正在研究中，生物制劑如抗CD20抗體(利妥昔單抗rituximab)、abatacept和非促有絲分裂CD3抗體已被證明能延長C肽產(chǎn)生，并與對照組相比，糖尿病第一年胰島素劑量減少。
未治療的腎上腺功能不全伴甲狀腺功能減退患者，進(jìn)行甲狀腺素治療可導(dǎo)致出現(xiàn)危及生命的腎上腺危象。因此，在開始這種治療之前，有必要評估所有疑似該綜合征的甲狀腺功能減退患者的腎上腺功能。胰島素依賴型糖尿病患者的胰島素需求減少可能是腎上腺功能不全的最早指征之一，發(fā)生在色素沉著過度或電解質(zhì)異常出現(xiàn)之前。
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