編譯丨科技行者
本周一上午，制藥巨頭輝瑞公司表示，其COVID-19疫苗獲得了超過(guò)90%的有效率，公司股價(jià)隨之大漲。這一消息，讓整個(gè)市場(chǎng)都松了一口氣。自從今年1月10日全球陷入新冠疫情危機(jī)以來(lái)，這似乎是第一個(gè)真正值得振奮的消息。西奈山醫(yī)學(xué)院病毒學(xué)家兼疫苗學(xué)家Florian Krammer也在推文中表示，“親愛(ài)的世界，我們終于有疫苗了！”
但輝瑞公司的新聞稿指出，此疫苗與傳統(tǒng)疫苗之間有著巨大差異。輝瑞及其疫苗合作伙伴、德國(guó)BioNTech公司并未公布其三期臨床試驗(yàn)的任何數(shù)據(jù)。本周的調(diào)查結(jié)果基于相關(guān)試驗(yàn)的首次臨時(shí)分析，其中從43538名參與者中，抽取了94名感染新冠病毒的病人，并由外部專家小組負(fù)責(zé)審查。分析結(jié)果表明，大多數(shù)病人接受的只是安慰劑而非真實(shí)疫苗。但這里我們先不聊得太透（稍后我們會(huì)解釋這么做的理由）。
從邏輯上講，接下來(lái)還有很多工作有待完成。輝瑞公司的研究人員需要收集至少兩個(gè)月的安全跟蹤數(shù)據(jù)，只有在此期間沒(méi)有出現(xiàn)任何意外危險(xiǎn)，該公司方可向美國(guó)藥監(jiān)局申請(qǐng)緊急使用授權(quán)。接下來(lái)，輝瑞公司的高管才能真正開始規(guī)劃今年年底之前約5000萬(wàn)劑疫苗的生產(chǎn)任務(wù)。更要命的是，輝瑞的疫苗在實(shí)際使用之前，需要保存在約零下62攝氏度的環(huán)境下——這一要求遠(yuǎn)比傳統(tǒng)疫苗更為嚴(yán)苛。此外，要真正完成免疫，接種者需要進(jìn)行兩次注射，且中間間隔三周。再有，為了籌備如此復(fù)雜的免疫接種工作，政府需要雇用接種人員、建立數(shù)字化注冊(cè)表、確定誰(shuí)擁有疫苗優(yōu)先接種權(quán)等等。這一切的背后，都是錢。
雖然說(shuō)了這么多現(xiàn)實(shí)困難，但疫苗仍給我們帶來(lái)了希望。如果一切順利，那么高達(dá)90%的有效比例將令VOVID-19大大超出藥監(jiān)局的效果預(yù)期。事實(shí)上，這一比例甚至足以與麻疹疫苗這種迄今為止效果最好的疫苗相比肩。
而在新冠病毒爆發(fā)后不到一年時(shí)間之內(nèi)就制作出如此有效的SARS-CoV-2疫情，也打破了疫苗研發(fā)速度方面的世界紀(jì)錄。弗雷德·哈欽森癌癥中心疫苗和傳染病科的Larry Corey表示，“創(chuàng)紀(jì)錄甚至都不足以描述這一偉大成就?！弊鳛橹牟《緦W(xué)家，Corey在過(guò)去30年內(nèi)一直在尋找針對(duì)艾滋病病毒的疫苗。他強(qiáng)調(diào)，“這樣的速度以往從未出現(xiàn)過(guò)，從來(lái)沒(méi)有。這是科學(xué)的驚人成就。”
輝瑞與BioNTech推出的這款疫苗本身也很不簡(jiǎn)單，其中的活性成分是mRNA，即遺傳密碼中的可移動(dòng)字符串，承載著蛋白質(zhì)藍(lán)圖。生物細(xì)胞正是利用mRNA方能擺脫DNA信息的硬性束縛，為自己的“蛋白質(zhì)制造工廠”添加“額外的定制化訂單”。
輝瑞公司與BioNTech打造的mRNA疫苗，能夠指導(dǎo)任何可觸及的細(xì)胞，執(zhí)行新冠病毒標(biāo)記程序。這些細(xì)胞生成的病毒蛋白無(wú)法感染其他細(xì)胞，但又具備破壞人體防御系統(tǒng)的能力。換言之，除了感染能力之外，它們與真正的病毒無(wú)異，因此可用于訓(xùn)練免疫系統(tǒng)正確識(shí)別出SARS-CoV-2，防止人體未來(lái)再次受到該病毒的侵染。截至目前，這類技術(shù)從未被批準(zhǔn)于應(yīng)用人體。也正因?yàn)槿绱耍琺RNA疫苗的出現(xiàn)不僅代表著新冠抗疫中的輝煌勝利，同時(shí)也是疫苗制造科學(xué)領(lǐng)域的巨大飛躍。
這一切，都要?dú)w功于Edward Jenner與Jonas Salk這兩位行業(yè)的開拓者兼獨(dú)行俠。當(dāng)初，他們采用較為粗糙的方法（從牛痘水泡中收集病毒以觸發(fā)人體的免疫機(jī)能）完成了最初疫苗的制造。雖然幾個(gè)世紀(jì)以來(lái)，疫苗的研究方法迎來(lái)不少改進(jìn)，但整個(gè)學(xué)科在很大程度上仍然留著這種經(jīng)驗(yàn)主義文化。
具體來(lái)講，有效的免疫方法，應(yīng)該是讓免疫系統(tǒng)接觸到病原體的無(wú)害版本，確保系統(tǒng)能夠在未來(lái)遭到入侵時(shí)更快做出反應(yīng)。疫苗必須與實(shí)際致病體高度相似，才能激發(fā)出強(qiáng)大的免疫力。但一旦太過(guò)相似，疫苗本身也有可能讓人患上疾病。為了達(dá)到平衡，科學(xué)家們嘗試通過(guò)加熱及化學(xué)滅活等方法破壞病毒。他們?cè)O(shè)計(jì)出酵母以生產(chǎn)病毒蛋白的片段，并將這些殘骸轉(zhuǎn)化為純度更高的疫苗本體，類似于給羊穿上了狼的外衣。但這種方法的機(jī)理還不夠確切，科學(xué)家無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)免疫系統(tǒng)做出反應(yīng)的具體方式；只不過(guò)由于二者確實(shí)非常相近，因此有時(shí)候能夠起到激發(fā)免疫的作用。
但過(guò)去十年以來(lái)，整個(gè)領(lǐng)域開始由簡(jiǎn)單粗暴的實(shí)驗(yàn)試錯(cuò)法，逐步轉(zhuǎn)向藥學(xué)人士提出的“合理藥物設(shè)計(jì)”方向。其中包括了解靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)與功能，例如，首先識(shí)別出SARS-CoV-2病毒中用于刺激人體細(xì)胞的尖刺蛋白，而后據(jù)此建立起能夠直接與該靶標(biāo)相結(jié)合、或產(chǎn)生其他可與靶標(biāo)結(jié)合的分子。
“基因疫苗”代表著科學(xué)發(fā)展邁出的重要一步。工程師現(xiàn)在可以在計(jì)算機(jī)上設(shè)計(jì)mRNA鏈，并以算法為指導(dǎo)，預(yù)測(cè)哪種遺傳組合能夠產(chǎn)生具有正確形狀的病毒蛋白，進(jìn)而促使人體產(chǎn)生保護(hù)性抗體。
過(guò)去幾年中，mRNA與DNA的大規(guī)模生產(chǎn)正變得更便捷、成本更低廉，因此只要科學(xué)家們能夠獲得新型病原體的基因組，即可著手制作成百上千種mRNA片段并進(jìn)行測(cè)試——其中每一種都可能代表正確的疫苗。中國(guó)就在今年1月中旬發(fā)布了SARS-CoV-2的基因序列。到2月底，BioNTech確定了20種候選疫苗，而后選擇其中4種在德國(guó)進(jìn)行人體試驗(yàn)。
自十年前BioNTech、Moderna以及Inovio等企業(yè)開始開發(fā)基因疫苗以來(lái)，整個(gè)行業(yè)都在期待著，這種新方法能夠帶來(lái)真正具有份量的突破。疫苗的制作與測(cè)試速度越快，我們對(duì)于新疾病爆發(fā)事件的反應(yīng)速度就越快。當(dāng)然，任何新方法都會(huì)帶來(lái)新的風(fēng)險(xiǎn)——包括疫苗無(wú)法起效，甚至反而給人體帶來(lái)危害。在今年之前，各大主要疫苗開發(fā)商都一直在回避基因疫苗技術(shù)。事實(shí)上，在2020年之前，全球只有12種mRNA疫苗被用于人體試驗(yàn)，且無(wú)一得到批準(zhǔn)。這一切，直到新冠病毒突然出現(xiàn)。
貝勒醫(yī)學(xué)院國(guó)家熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)、疫苗研究員Peter Hotez指出，“在疫情流行之前，大型制藥企業(yè)由于缺少經(jīng)濟(jì)驅(qū)動(dòng)力或者理想的機(jī)會(huì)，而一直沒(méi)有投身于基因疫苗的研發(fā)中。”但隨著政府在臨床試驗(yàn)領(lǐng)域籌集資金，同時(shí)著力推動(dòng)制造業(yè)的快速發(fā)展，如今嘗試新項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)顯著降低。Hotez指出，投資背景的向好，再加上輝瑞/BioNTech疫苗的出現(xiàn)，有望在整個(gè)行業(yè)內(nèi)掀起新的變革浪潮?！?strong>將mRNA技術(shù)應(yīng)用于其他疫苗（包括癌癥、自身免疫性疾病、其他傳染性疾病以及基因療法）帶來(lái)了一條捷徑，并有助于加快整個(gè)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的前進(jìn)腳步。”
除了輝瑞/BioNTech之外，Moderna公司也正在對(duì)基于mRNA的COVID-19進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)，并有望在本月底得出首個(gè)中期研究結(jié)果。Inovio公司基于DNA的疫苗由于找不到理想的注射設(shè)備，而陷入僵局。該公司高管本周宣布，美國(guó)藥監(jiān)局預(yù)計(jì)將在本月下旬就該疫苗能否進(jìn)入二期/三期臨床試驗(yàn)做出決定。因此單就目前而言，所有人的目光都集中在輝瑞/BioNTech身上，每個(gè)人都希望迎來(lái)令人滿意的結(jié)果。
德國(guó)亥姆霍茲感染研究人員疫苗學(xué)與應(yīng)用微生物學(xué)系主任Carlos Guzman指出，“除非獲得完整的數(shù)據(jù)集，否則我們很難解釋其中的真正潛力?！彼€特別強(qiáng)調(diào)，輝瑞目前的有效性聲明僅限少數(shù)在COVID-19檢測(cè)中呈陽(yáng)性的試驗(yàn)參與者。這些患者年齡如何、不知情的試驗(yàn)參與者年齡如何？只有明確了解這些信息，才能真正總結(jié)出疫苗在不同年齡段中的實(shí)際效果，并最終據(jù)此判斷接種優(yōu)先級(jí)。
另一個(gè)問(wèn)題在于，人們的癥狀與病毒攜帶量產(chǎn)生了怎樣的變化。根據(jù)輝瑞的試驗(yàn)方案，我們只能確定該疫苗可以防止人們發(fā)生嚴(yán)重的COVID-19感染癥，但是否也有部分患者之前根本沒(méi)有真正感染？這個(gè)問(wèn)題的答案，將直接決定這種疫苗是否能夠在社區(qū)中建立起保護(hù)性免疫隔離，或者只是能幫助患者免遭性命之憂。再有，這樣的免疫效果能夠持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間？Guzman指出，“未來(lái)幾個(gè)月內(nèi)的后續(xù)數(shù)據(jù)，將幫助我們更好地理解疫苗長(zhǎng)期功效，以及能否足以預(yù)防嚴(yán)重癥狀甚至死亡?！?/span>
只有搜集到全面的信息，這款新疫苗才能贏得公眾信任。斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)研究員Ariadne Nichol表示，“科學(xué)界需要通過(guò)同行評(píng)審以及高度透明的數(shù)據(jù)共享，以研究評(píng)估結(jié)果?！焙迷诮刂聊壳?，輝瑞及BioNTech已經(jīng)發(fā)布了疫苗早期試驗(yàn)的安全性數(shù)據(jù)，尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的安全隱患。
如果輝瑞的疫苗得到藥監(jiān)局批準(zhǔn)，那么美國(guó)將率先迎來(lái)第一批疫苗。據(jù)《華爾街日?qǐng)?bào)》報(bào)道，將由輝瑞（而非政府機(jī)構(gòu)）負(fù)責(zé)產(chǎn)品分銷。但這又引發(fā)了新的問(wèn)題，即疫苗需要多長(zhǎng)時(shí)間才能被送到人們手中？考慮到保持疫苗活性所需要的超高要求冷鏈以及注射環(huán)境，很多地區(qū)可能難以從有效疫苗身上受益。Nichol指出，“輝瑞2公司雖然可能已經(jīng)完成了起跑沖刺，但接下來(lái)在全球范圍內(nèi)生產(chǎn)及公平分配這些疫苗，仍是一場(chǎng)漫長(zhǎng)的馬拉松?！?/span>
基因疫苗仍然存在種種不確定性，而且恐怕無(wú)法對(duì)所有人發(fā)揮作用。正因?yàn)槿绱耍瑢＜覀兲嵝逊Q，下一階段的工作重點(diǎn)在于，繼續(xù)將另外60多種候選疫苗投入人體試驗(yàn)階段。雖然舊有技術(shù)在研發(fā)速度方面無(wú)法與基因疫苗相媲美，但卻擁有極好的耐用性。麻疹、黃熱病以及狂犬病等疫苗，只需要低溫干燥環(huán)境即可保持穩(wěn)定，并易于往來(lái)運(yùn)輸。Corey強(qiáng)調(diào)，“單靠mRNA疫苗，我們無(wú)法快速在全世界建立起免疫體系?！币胝嬲Y(jié)束疫情并推動(dòng)世界經(jīng)濟(jì)恢復(fù)活力，我們需要不止一種疫苗，“大家仍不能對(duì)目前的抗疫形勢(shì)掉以輕心?！?/span>
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