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前額葉皮層已經(jīng)成為重度抑郁癥中受損最嚴(yán)重的區(qū)域之一。盡管在當(dāng)前MDD患者和易患MDD的人群中都有功能性和結(jié)構(gòu)性PFC異常的報(bào)道，但這一研究結(jié)果并沒(méi)有轉(zhuǎn)化為更好的治療和預(yù)防策略。在本文中提出，我們可以將抑郁表型分解成生物學(xué)上更容易處理的維度——負(fù)面處理偏差、快感缺失、習(xí)得性無(wú)助等，這會(huì)有利于將臨床研究發(fā)現(xiàn)與臨床前抑郁癥模型研究中出現(xiàn)的機(jī)制證據(jù)結(jié)合起來(lái)，從而更能促進(jìn)我們對(duì)MDD的理解。為此，本文回顧并整合了與這些核心表型相關(guān)的臨床和臨床前研究文獻(xiàn)，同時(shí)強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)層面的方法、治療效果，以及特定的PFC異常是否是MDD的原因或后果。

此外，本文還討論了與跨物種研究可轉(zhuǎn)化性相關(guān)的幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，包括跨物種的腦功能同源性、仔細(xì)分析特定功能下的神經(jīng)通路的重要性，以及最能確?？赊D(zhuǎn)化性的實(shí)驗(yàn)方法。本文還討論了這一新興領(lǐng)域的未來(lái)方向和臨床意義。本文發(fā)表在Neuropsychopharmacology雜志。

背景：

重度抑郁癥(MDD,major depressive disorder)已成為全球疾病負(fù)擔(dān)的主要原因。臨床上，MDD的特征是感到悲傷和無(wú)助，失去快樂(lè)(快感缺乏)和缺乏動(dòng)力，認(rèn)知缺陷和植物神經(jīng)癥狀。盡管其影響深遠(yuǎn)，對(duì)于MDD的病因?qū)W和病理生理學(xué)，以及相對(duì)應(yīng)的治療和預(yù)防，我們?nèi)匀恢跎?。這種緩慢的進(jìn)展有多種可能的原因，包括對(duì)MDD的巨大異質(zhì)性的忽視，不精確的轉(zhuǎn)化模型，以及缺乏跨物種的整合。

我們認(rèn)為，將抑郁表型分解成生物學(xué)上更容易處理的維度，可以使與抑郁癥相關(guān)的臨床前模型更具有跨物種一致性，并能促進(jìn)我們對(duì)MDD的理解。此外，我們建議采用系統(tǒng)層面的方法來(lái)研究抑郁癥表型的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，這有望為個(gè)性化治療提供新的見(jiàn)解?；谶@個(gè)框架，我們回顧了臨床研究和臨床前的動(dòng)物研究文獻(xiàn)，強(qiáng)調(diào)了前額葉皮層(PFC,prefrontal cortex)在抑郁狀態(tài)中的關(guān)鍵作用。本文特別關(guān)注了PFC導(dǎo)致的功能異質(zhì)性，我們認(rèn)為這是理解MDD的病因、病理生理學(xué)和治療上的顯著個(gè)體差異的關(guān)鍵。為此，我們優(yōu)先考慮了三種在臨床前模型中最有成效的異?，F(xiàn)象：快感缺乏(anhedonia)、負(fù)面處理偏差(negative processing biases)和絕望樣行為(習(xí)得性無(wú)助, learned helplessness)。盡管關(guān)注的是這些領(lǐng)域，但它們可能在一定程度上是執(zhí)行功能障礙的產(chǎn)物。因此，PFC失調(diào)對(duì)于MDD執(zhí)行功能缺陷的作用也將被討論。在回顧治療效果時(shí)，將整合各種干預(yù)措施；NMDA拮抗劑氯胺酮的發(fā)現(xiàn)將重點(diǎn)回顧，因?yàn)樗哂锌焖俚目挂钟粜Ч?/strong>以及跨物種的穩(wěn)健結(jié)果。

在回顧與這些核心表型相關(guān)的文獻(xiàn)之前，我們討論了與跨物種轉(zhuǎn)化性相關(guān)的幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題，包括：(1)跨物種的功能大腦同源性或相似性；(2)仔細(xì)分析跨物種的特定功能下的神經(jīng)通路的重要性；(3)最能保證可轉(zhuǎn)化性的實(shí)驗(yàn)方法。

可轉(zhuǎn)化性(TRANSLATABILITY)的問(wèn)題

前額葉的組織結(jié)構(gòu)

與跨物種可轉(zhuǎn)化性相關(guān)的一個(gè)關(guān)鍵考慮是對(duì)人類(lèi)和其他動(dòng)物的前額葉和前扣帶皮層的解剖和功能邊界的認(rèn)識(shí)。非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)(non-humanprimates，NHP)的前額葉結(jié)構(gòu)和功能組織與人類(lèi)相比遠(yuǎn)比嚙齒動(dòng)物更相似，但大多數(shù)與MDD相關(guān)的臨床前研究都是在嚙齒動(dòng)物中進(jìn)行的。由于我們目前對(duì)嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)PFC之間的功能同源性或相似性的理解仍處于初級(jí)階段，不要夸大它特別重要，因?yàn)檫@可能無(wú)意中阻礙轉(zhuǎn)化的機(jī)會(huì)。這突出了NHP研究的重要性，可以反向轉(zhuǎn)化到嚙齒動(dòng)物和前向轉(zhuǎn)化到臨床研究，這可以建立嚙齒動(dòng)物研究和臨床研究的橋梁。既往研究證據(jù)表明，人類(lèi)MDD中的眶額葉皮層(OFC)、背外側(cè)/腹外側(cè)(dl/vl)以及內(nèi)側(cè)PFC (mPFC)或前扣帶皮層(ACC)，特別是dl/vl PFC，在嚙齒動(dòng)物中并沒(méi)有已知的同源或類(lèi)似區(qū)域。事實(shí)上，即使是那些有更大解剖學(xué)相似性的區(qū)域(如mPFC/ACC)，解剖學(xué)相似性在多大程度上反映了功能同源性或相似性尚不清楚。因?yàn)槭褂貌煌拿麃?lái)描述不同的前額葉區(qū)域，在與人類(lèi)研究之間進(jìn)行比較時(shí)，轉(zhuǎn)化也會(huì)受到阻礙，如使用細(xì)胞結(jié)構(gòu)描述（如區(qū)域11、47和46，這不容易翻譯到磁共振影像中)，而不是使用大致的區(qū)域定位進(jìn)行描述（如腹內(nèi)側(cè)、亞屬、內(nèi)眶）?？紤]到這一點(diǎn)，圖1清楚地列出了本綜述中用于人類(lèi)、NHPs和大鼠的術(shù)語(yǔ)(參見(jiàn)框1)。

·圖1 人類(lèi)、NHPs、獼猴、絨猴和大鼠的前額葉和前扣帶皮層的內(nèi)側(cè)、外側(cè)和眶面示意圖。

·根據(jù)人類(lèi)和獼猴、狨猴、大鼠的研究中的側(cè)面和內(nèi)側(cè)面的切片圖，對(duì)特定區(qū)域進(jìn)行標(biāo)記。注意另一種人類(lèi)和獼猴的內(nèi)側(cè)和眶面的分割方法是由Price等人提供的——區(qū)域13、14、12和47進(jìn)一步細(xì)分，區(qū)域10擴(kuò)展至尾內(nèi)側(cè)表面，人類(lèi)的內(nèi)側(cè)區(qū)域14和區(qū)域25比較小，而獼猴增加了相鄰的32區(qū)(32/PL)和25區(qū)，不會(huì)延伸到眼眶表面。還可以參見(jiàn)框1。

·尾腹內(nèi)前額葉，c-vm PFC; 中央眶額葉，cOFC; 背側(cè)前扣帶回，dACC; 背內(nèi)側(cè)前額葉，dmPFC; 背外側(cè)前額葉，dlPFC; 外側(cè)眶額葉，lOFC; 內(nèi)側(cè)眶額葉，mOFC; 周?chē)翱蹘樱琾gACC; 頭端腹內(nèi)側(cè)前額葉，r-vmPFC; 膝下前扣帶皮層，sgACC; 腹外側(cè)前額葉，vlPFC。

·框1 跨物種前額葉命名法

·圖1中詳細(xì)的總結(jié)了基于結(jié)構(gòu)的分區(qū)經(jīng)常被另一種基于區(qū)域整體空間位置的命名法所取代，例如腹內(nèi)側(cè)(vm)PFC、背外側(cè)(dl)PFC、周?chē)?pg)ACC、內(nèi)側(cè)OFC，這些在人類(lèi)和動(dòng)物研究中都有不同的使用。這可能會(huì)導(dǎo)致文獻(xiàn)中人類(lèi)影像研究和人類(lèi)和動(dòng)物研究之間的混淆，不僅因?yàn)檫@些描述的精確空間位置在不同的研究中可能有所不同，例如猴子的內(nèi)側(cè)OFC通常用來(lái)表示區(qū)域14，但最近被用來(lái)描述區(qū)域11和13；還因?yàn)樵谀承┣闆r下，空間定義的區(qū)域非常廣泛，包括多個(gè)功能異質(zhì)性區(qū)域，例如，vmPFC可變地包括區(qū)域14、10、32、25、24，在影像學(xué)研究中或干預(yù)動(dòng)物的研究中很少激活整個(gè)區(qū)域。因此，我們將通常被稱(chēng)為vmPFC的區(qū)域劃分為三個(gè)亞區(qū)域：膝下扣帶皮層(sgACC)，尾側(cè)vmPFC和吻側(cè)vmPFC；把OFC劃分為外側(cè)，中央和內(nèi)側(cè)區(qū)域。這些區(qū)域，以及其他描述，如dlPFC, pgACC，在人類(lèi)大腦的內(nèi)側(cè)、外側(cè)和眶側(cè)面中以顏色標(biāo)注了。

癥狀的復(fù)雜性

抑郁相關(guān)癥狀的復(fù)雜性導(dǎo)致難以通過(guò)簡(jiǎn)單的臨床問(wèn)卷調(diào)查或在動(dòng)物身上進(jìn)行的單一行為測(cè)試對(duì)抑郁進(jìn)行評(píng)估。分解出特定認(rèn)知過(guò)程背后的不同神經(jīng)通路的重要性，產(chǎn)生了研究領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)(RDoC,Research Domain Criterion)的提出。這一倡議的關(guān)鍵是達(dá)到對(duì)調(diào)節(jié)適應(yīng)性行為的神經(jīng)認(rèn)知過(guò)程的基本理解，從而理解適應(yīng)不良的行為。例如，對(duì)獎(jiǎng)賞過(guò)程的神經(jīng)生物學(xué)研究強(qiáng)調(diào)了在不同方面涉及的不同通路的多樣性，從而導(dǎo)致了對(duì)不同亞型快感缺失的識(shí)別，包括消費(fèi)性的、預(yù)測(cè)性的、動(dòng)機(jī)性的和決策性的。傳統(tǒng)上，與抑郁相關(guān)的嚙齒動(dòng)物研究的重點(diǎn)一直是獎(jiǎng)賞性的(如蔗糖偏好測(cè)試)，但由于有證據(jù)表明，在MDD的類(lèi)似功能測(cè)試(如甜味測(cè)試)中，消費(fèi)獎(jiǎng)賞功能是完好的，這一實(shí)驗(yàn)重點(diǎn)已被重新評(píng)估。因此，人們對(duì)開(kāi)發(fā)功能類(lèi)似的任務(wù)越來(lái)越感興趣，這些任務(wù)研究獎(jiǎng)賞過(guò)程加工的子領(lǐng)域，包括獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)和基于努力的決策。

負(fù)面處理偏差在MDD中普遍存在，并與其病因和治療有關(guān)。它們存在于各個(gè)領(lǐng)域，包括感知、注意、記憶和決策。在探究MDD消極偏見(jiàn)時(shí)，最廣泛使用的知覺(jué)范式是后向掩蓋任務(wù)（backward masking tasks），它允許實(shí)驗(yàn)者評(píng)估對(duì)情緒刺激(如面部表情)的無(wú)意識(shí)反應(yīng)，或要求內(nèi)隱(如判斷面部表情的性別)和外顯(如，判斷面部表情)處理。這些實(shí)驗(yàn)范式已經(jīng)被涉及自我參照加工的任務(wù)所補(bǔ)充(例如，消極屬性是否適用于自我?)。后者顯然是針對(duì)人類(lèi)的，而前者在抑郁癥的動(dòng)物研究中很少受到關(guān)注。然而，最近已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了一些測(cè)試，用于測(cè)量與決策相關(guān)的消極偏見(jiàn)的其他方面，這些測(cè)試適用于人類(lèi)和其他動(dòng)物，包括概率識(shí)別、趨近-回避和模糊提示任務(wù)。概率識(shí)別任務(wù)與獎(jiǎng)勵(lì)學(xué)習(xí)范式有關(guān)，但特別關(guān)注對(duì)誤導(dǎo)性負(fù)面反饋的反應(yīng)。在趨近-回避決策中，當(dāng)存在懲罰時(shí)對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)的反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致沖突。在模糊提示測(cè)試中，獎(jiǎng)勵(lì)和懲罰或不同數(shù)量的獎(jiǎng)勵(lì)與兩種不同感官提示(例如，低頻或高頻音調(diào))相關(guān)。隨后出現(xiàn)的模糊提示(例如，在高頻和低頻音調(diào)之間的頻率相等的音調(diào))，評(píng)估預(yù)測(cè)兩種潛在結(jié)果更積極或更消極的傾向。

在重度抑郁癥中，絕望行為通常與無(wú)助和絕望的相關(guān)癥狀，對(duì)認(rèn)知控制的缺失是其核心特征。它一直是臨床前動(dòng)物研究的主要焦點(diǎn)，但在人類(lèi)中受到的關(guān)注相對(duì)較少，且?guī)缀鯖](méi)有跨物種重疊測(cè)量的反應(yīng)。據(jù)稱(chēng)，通過(guò)強(qiáng)迫游泳(FST)和尾部懸吊(TST)試驗(yàn)，可以測(cè)量嚙齒動(dòng)物的絕望程度。越快停止游泳或越快停止掙扎的動(dòng)物，被認(rèn)為反映了行為的絕望。另一種說(shuō)法是，這些測(cè)試測(cè)量的是對(duì)急性壓力的適應(yīng)性學(xué)習(xí)反應(yīng)，反映了從積極的應(yīng)對(duì)策略到消極的應(yīng)對(duì)策略的自然轉(zhuǎn)變，與行為絕望截然不同。因此，它們可能更適合研究急性壓力下的大腦機(jī)制，而不是像抑郁癥這樣的慢性狀態(tài)。此外，假設(shè)逃避行為的增加反映了抗抑郁作用，可能反而反映了焦慮的增加。因此，將這些測(cè)試中增強(qiáng)或減少掙扎分別與抑郁和抗抑郁行為等同時(shí)，需要謹(jǐn)慎。

行為絕望可能更容易與習(xí)得性無(wú)助的概念聯(lián)系起來(lái)，它是指動(dòng)物經(jīng)歷了無(wú)法控制的負(fù)面事件后，隨后在其他使用與不可控情境相同或不同的消極或積極強(qiáng)化物的可控制情境中，也顯示出工具學(xué)習(xí)能力受損。研究發(fā)現(xiàn)，那些能夠控制同樣負(fù)面事件的動(dòng)物隨后不會(huì)表現(xiàn)出工具行為受損，這證明了可控性的關(guān)鍵因素。FST和TST似乎與動(dòng)物的習(xí)得性無(wú)助概念相關(guān)，在這些實(shí)驗(yàn)中動(dòng)物會(huì)學(xué)到行為是無(wú)效的，但這一實(shí)驗(yàn)不符合習(xí)得性無(wú)助的核心原則——當(dāng)經(jīng)歷過(guò)在一個(gè)無(wú)法控制的情況下體驗(yàn)過(guò)行為的無(wú)效性之后，即使在可以控制的情況下，動(dòng)物也無(wú)法學(xué)會(huì)動(dòng)作。可控性的各個(gè)方面本身，已經(jīng)在人類(lèi)抑郁癥的背景下進(jìn)行了研究，盡管這樣的研究十分有限。

實(shí)驗(yàn)方法

神經(jīng)影像學(xué)研究通過(guò)識(shí)別功能活動(dòng)、靜息態(tài)活動(dòng)和結(jié)構(gòu)完整性的改變，為MDD的神經(jīng)相關(guān)性提供了重要的證據(jù)。雖然其他成像方式的研究結(jié)果將被提及，但我們主要關(guān)注fMRI，因?yàn)樗试S(1)直接評(píng)估與環(huán)境刺激和行為表現(xiàn)相關(guān)的大腦反應(yīng)，以及(2)網(wǎng)絡(luò)級(jí)分析。重要的是，影像學(xué)結(jié)果不僅揭示了與MDD相關(guān)的變化，而且還確定了可作為疾病發(fā)病預(yù)測(cè)因素和有效治療預(yù)測(cè)因素的標(biāo)志物。例如，在風(fēng)險(xiǎn)方面，越來(lái)越多的研究將終生重度抑郁癥患者的未受影響(從無(wú)抑郁且無(wú)癥狀)的一級(jí)親屬(如兒童、同卵雙胞胎)(“高風(fēng)險(xiǎn)”組)與“低風(fēng)險(xiǎn)”組(如父母無(wú)抑郁的兒童)進(jìn)行了比較。同樣地，一些研究已經(jīng)評(píng)估了既往患有重度抑郁癥的完全康復(fù)的患者，以確定重度抑郁癥易感性的特質(zhì)類(lèi)標(biāo)志物。

為了深入了解PFC在MDD病因?qū)W和治療中的作用，在臨床前的動(dòng)物研究中，從基礎(chǔ)科學(xué)到更臨床相關(guān)的動(dòng)物模型，已經(jīng)采用了一系列的實(shí)驗(yàn)方法。針對(duì)前者(如圖2)，一些研究正在探索對(duì)在抑郁中失調(diào)的特定的前額葉區(qū)域和回路進(jìn)行中央干預(yù)會(huì)有怎樣的抑郁相關(guān)的行為效應(yīng)。在一些情況下，也評(píng)估了已知的抗抑郁藥改善這些干預(yù)誘發(fā)效應(yīng)的能力。這種方法允許單獨(dú)研究特定的與抑郁相關(guān)的前額葉活動(dòng)的變化，不僅可以確定它們?cè)谝钟舭Y狀中的因果作用，而且還能確定它們對(duì)治療的潛在差異敏感性。另一種相關(guān)的方法是，在健康的動(dòng)物身上發(fā)現(xiàn)干預(yù)前額葉會(huì)導(dǎo)致所謂的“抗抑郁劑”效應(yīng)，或者是在健康的動(dòng)物身上發(fā)現(xiàn)干預(yù)前額葉會(huì)阻止已知的“抗抑郁劑”的行為效應(yīng)。另外，如圖3所示，通過(guò)將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物暴露于無(wú)法控制的、慢性的身體和/或心理應(yīng)激(已知的抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)因素)，已經(jīng)誘導(dǎo)出了一種持續(xù)的抑郁樣表型。然后可以評(píng)估前額葉生理和功能的相關(guān)變化，以及評(píng)估干預(yù)前額葉以逆轉(zhuǎn)/緩解這些變化的能力。持續(xù)的抑郁樣表型也可以通過(guò)基因修飾或其他直接的生理誘導(dǎo)劑產(chǎn)生，如皮質(zhì)酮或免疫激活，但其中，慢性應(yīng)激模型為PFC的貢獻(xiàn)提供了大部分的證據(jù)，本文將對(duì)此進(jìn)行討論。

·圖2 對(duì)其他正常健康嚙齒動(dòng)物的內(nèi)側(cè)前額葉皮層和眶額葉皮層進(jìn)行干預(yù)的促抑郁(pro)或抗抑郁(anti)作用的總結(jié)。

·FST強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)，ICSS顱內(nèi)自我刺激試驗(yàn)，Place Pref 位置偏好試驗(yàn)，ScT 蔗糖消耗試驗(yàn)，SPT 蔗糖偏好試驗(yàn)，TST 尾部懸吊試驗(yàn)，VLO，眶腹外側(cè)皮質(zhì)，VTA DA腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺神經(jīng)元。

·圖3 研究結(jié)果表明:(i)內(nèi)側(cè)前額葉皮層和眶額葉皮層的結(jié)構(gòu)和生理變化；(ii)相關(guān)的行為變化；(iii)內(nèi)側(cè)前額葉皮層和OFC的干預(yù)都可以改善行為變化。

·(i)和(iii)都暗示了與慢性應(yīng)激相關(guān)的行為改變有關(guān)的內(nèi)側(cè)PFC和OFC的功能失調(diào)。ieg 即時(shí)早期基因，CB1內(nèi)源性大麻素突觸前受體，DA多巴胺，DBS深部腦刺激，Discrim Rev辨別逆轉(zhuǎn)任務(wù)，DMN默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)，F(xiàn)ST強(qiáng)迫游泳測(cè)試，LTD長(zhǎng)期抑郁，MDThal丘腦中背，NA伏隔核，PV 小清蛋白神經(jīng)元，SA社交回避(互動(dòng))測(cè)試，SPT蔗糖偏好試驗(yàn)。

在可轉(zhuǎn)化性方面，所有這些方法都有優(yōu)缺點(diǎn)。通過(guò)研究選擇性干預(yù)某一特定大腦區(qū)域?qū)υ搮^(qū)域的抑郁癥狀的潛在貢獻(xiàn)是有限的，特別是如果這些干預(yù)是急性的；因?yàn)橐钟舭Y中的任何變化都不是孤立發(fā)生的，也不是急性的。

相反，盡管由不可控制的應(yīng)激源引起的抑郁表型與臨床上似乎更有相關(guān)性，但它們所產(chǎn)生的狀態(tài)在病因和治療方面可能與人類(lèi)抑郁癥一樣多變。最后，當(dāng)在沒(méi)有明確說(shuō)明的情況下解釋一項(xiàng)描述抗抑郁藥物的研究結(jié)果時(shí)，應(yīng)該謹(jǐn)慎說(shuō)它改善了“抑郁”?？偠灾ㄟ^(guò)綜合這些不同方法的結(jié)果，尤其是當(dāng)結(jié)果具有一致性時(shí)，我們對(duì)PFC在抑郁癥中的作用的理解將取得最好的進(jìn)展。

嚙齒類(lèi)動(dòng)物的MDD和慢性應(yīng)激模型

MDD中的靜息態(tài)(無(wú)任務(wù))功能連接性研究的發(fā)現(xiàn)

研究MDD中靜息狀態(tài)功能連接(rsFC)的文獻(xiàn)很多，通常發(fā)現(xiàn)的異常有：(1)離散的PFC區(qū)域之間有異常；(2)與不同PFC區(qū)域有關(guān)的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)異常(如中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)網(wǎng)絡(luò))；(3)PFC和其他網(wǎng)絡(luò)之間的異常(綜述見(jiàn)[68-70])。由于篇幅有限，下面幾節(jié)是特別相關(guān)的最近的研究結(jié)果的精選總結(jié)。

最近的一項(xiàng)基于體素的meta分析比較了MDD (N= 1399)和健康對(duì)照組(N= 1332)的低頻振幅(ALFF)，這間接測(cè)量了自發(fā)腦活動(dòng)。與對(duì)照組相比，MDD患者在跨越內(nèi)側(cè)眶額皮質(zhì)(OFC)和ACC周?chē)?(pgACC)區(qū)域顯示ALFF增加。在一項(xiàng)基于坐標(biāo)的meta分析中，pgACC中rsFC的增加預(yù)測(cè)了對(duì)多種治療(如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)、藥物治療、認(rèn)知行為治療、電抽搐治療(ECT))的反應(yīng)。在421名MDD患者和488名健康對(duì)照者的樣本中，MDD患者的中央OFC (BA13)和記憶相關(guān)區(qū)域(如海馬旁回)之間的rsFC降低，且rsFC越弱與抑郁程度越高相關(guān)。根據(jù)之前的數(shù)據(jù)，作者推測(cè)中央OFC-記憶區(qū)域的rsFC的減少可能會(huì)削弱獎(jiǎng)賞相關(guān)信息在記憶中的鞏固。

最近的一項(xiàng)研究擴(kuò)展了這些發(fā)現(xiàn)，該研究比較了目前患有重度抑郁癥的個(gè)體，未受影響的一級(jí)親屬，以及健康對(duì)照組的OFC和mPFC子區(qū)域和大腦其余部分的rsFC。現(xiàn)患MDD者和MDD風(fēng)險(xiǎn)增加者都有幾種異常，包括pgACC、dmPFC和背側(cè)ACC (dACC)到其他皮層區(qū)域的耦合失調(diào)(圖4a)。然而，目前MDD患者的獨(dú)特特征是不同眶額葉區(qū)和mPFC亞區(qū)(pgACC、dACC、外側(cè)和中央OFC)與PFC (dlPFC)、皮層下結(jié)構(gòu)(如背側(cè)紋狀體)以及皮層(如楔前葉、顳下葉)之間的rsFC異常?；谶@些發(fā)現(xiàn)，作者推測(cè)dmPFC在MDD的易感性中起著關(guān)鍵作用，隨著MDD的發(fā)病，會(huì)出現(xiàn)額外的OFC和mPFC異常。

重要的是，rsFC異常也出現(xiàn)在MDD易感性增加的青年中，但可以通過(guò)治療得到改善。因此，相對(duì)于健康兒童(8-17歲)，由于父母有MDD病史而易感的兒童(以及目前患有MDD的兒童)的右側(cè)dlPFC (BA6/8/9)和杏仁核之間的rsFC較低——這一通路此前被發(fā)現(xiàn)與成人MDD的情緒反應(yīng)抑制有關(guān)。難治性抑郁癥(TRD,treatment-resistant depression)的特征是右側(cè)dlPFC和雙側(cè)dmPFC(包括dACC)的整體連接性下降。值得注意的是，注射氯胺酮增加了所有三個(gè)區(qū)域的整體連接性。在一項(xiàng)相似的研究中，TRD的特征是在治療前pgACC和sgACC之間的區(qū)域有更高的靜息態(tài)活動(dòng)，ECT治療過(guò)程使該區(qū)域的活動(dòng)及其與vmPFC的連接正常化；此外，治療前sgACC活性越高，對(duì)ECT的響應(yīng)越好。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明下調(diào)sgACC活動(dòng)性和連接性是ECT反應(yīng)的關(guān)鍵。

圖4 功能和結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)了重度抑郁癥(MDD)中的前扣帶皮層周?chē)?和其他mPFC區(qū)域)的異常。

a 患有重度抑郁癥的個(gè)體和高危個(gè)體(未受影響的一級(jí)親屬)表現(xiàn)出涉及pgACC(見(jiàn)“p32”，減少與后扣帶回的耦合)，dmPFC(見(jiàn)“BA9”;減少與腹側(cè)頂內(nèi)溝的耦合)，以及dACC(見(jiàn)“d32”;與枕葉皮質(zhì)耦合增強(qiáng))的異常耦合。

b 經(jīng)顱反復(fù)磁刺激左側(cè)dlPFC后，pgACC區(qū)顯示出的皮層厚度變化與抑郁癥狀改善呈正相關(guān)。

c pgACC區(qū)域的治療前后灰質(zhì)體積的變化與對(duì)左dlPFC經(jīng)顱磁刺激的抗抑郁反應(yīng)相關(guān)。

d 與健康對(duì)照組相比，MDD患者的pgACC區(qū)域?qū)ρ诿姹瘋砬榈募せ畛潭雀摺?/span>

e 對(duì)悲傷情緒進(jìn)行處理后，pgACC(和其他mPFC區(qū)域)的激活增加，預(yù)示了18個(gè)月后完全緩解的個(gè)體的復(fù)發(fā)。

f MDD易感性增加的個(gè)體在內(nèi)隱情緒處理任務(wù)中，sgACC/pgACC和杏仁核之間的功能連接增加。

g 與健康對(duì)照組相比，重度抑郁癥患者在快速反應(yīng)時(shí)間任務(wù)中犯錯(cuò)誤后80ms的pgACC激活增加;與健康對(duì)照組相比，MDD患者犯錯(cuò)誤后472 ms，左dlPFC激活降低。

MDD中結(jié)構(gòu)影像研究的發(fā)現(xiàn)

一項(xiàng)早期的meta分析(納入了64項(xiàng)結(jié)構(gòu)性MRI研究)報(bào)道，MDD患者的額葉區(qū)域顯示出最大的體積減少，特別是ACC和雙側(cè)OFC，盡管沒(méi)有對(duì)不同的子區(qū)域進(jìn)行調(diào)查。在稍后的meta分析中證實(shí)了MDD和ACC灰質(zhì)體積(GMV)減少之間的聯(lián)系(在pgACC和dACC之間的連接處)。在迄今為止進(jìn)行的最大的結(jié)構(gòu)MRI研究中，相對(duì)于對(duì)照組(N= 7658)， MDD成人(N= 1902)顯示ACC皮質(zhì)(包括亞屬、周?chē)捅硞?cè)區(qū)域)和OFC/ vmPFC的灰質(zhì)更薄。在一項(xiàng)為期3年的前瞻性研究中，在相似的ACC區(qū)域(sgACC、pgACC和dACC)，體積較大的MDD患者比體積較小的MDD患者有更好的預(yù)后(更少住院)。同樣，在一項(xiàng)5年的自然前瞻性研究中，右側(cè)dACC和右側(cè)額下回的GMV有助于疾病軌跡預(yù)測(cè)；具體來(lái)說(shuō)，這些區(qū)域的體積越大，就預(yù)示著在5年內(nèi)有更好的臨床結(jié)果和更低的抑郁癥狀。總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)表明mPFC區(qū)域的結(jié)構(gòu)性減少，特別是ACC的不同亞區(qū)。從這些文獻(xiàn)中還出現(xiàn)了其他重要的發(fā)現(xiàn)。

首先，最近的薈萃分析發(fā)現(xiàn)的與MDD相關(guān)的結(jié)構(gòu)異常非常少。我們認(rèn)為一個(gè)原因是“MDD”的巨大異質(zhì)性；因此，將結(jié)構(gòu)異常與更同質(zhì)的抑郁癥的生物學(xué)表型聯(lián)系起來(lái)的研究可能會(huì)提供關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)。與此相符的是，在英國(guó)生物庫(kù)樣本中，快感缺乏的多基因風(fēng)險(xiǎn)與較小的OFC體積有關(guān)。

第二，其中一些異常在疾病的早期就出現(xiàn)了，事實(shí)上，這可能代表著風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志。與健康兒童相比，有學(xué)齡前抑郁癥史的兒童(7-12歲)(發(fā)病年齡:3-6歲)右側(cè)sgACC皮質(zhì)厚度較薄。重要的是，7-12歲時(shí)右側(cè)sgACC皮質(zhì)厚度的下降與3-6歲(和7-12歲)的抑郁癥嚴(yán)重程度有關(guān)。因此，sgACC和OFC的結(jié)構(gòu)異常在MDD早期出現(xiàn)，并影響了在負(fù)性情緒、價(jià)值表征和自我參照加工的調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用的區(qū)域。根據(jù)嚙齒類(lèi)動(dòng)物的研究數(shù)據(jù)，右側(cè)vmPFC/ACC(假定與人類(lèi)sgACC同源)與HPA軸的調(diào)控密切相關(guān)，這表明了一種可能的風(fēng)險(xiǎn)機(jī)制。同樣，患有MDD的青少年(N= 213)的內(nèi)側(cè)OFC/vmPFC和額上回的皮質(zhì)厚度低于沒(méi)有MDD病史的青少年(N= 294)。值得注意的是，類(lèi)似的區(qū)域出現(xiàn)在一項(xiàng)為期5年的前瞻性研究中，該研究評(píng)估了母親患有抑郁癥、從不抑郁的女兒(10-15歲)。具體來(lái)說(shuō)，右內(nèi)側(cè)OFC/vmPFC的皮質(zhì)厚度較低(但pgACC皮質(zhì)厚度較大)是預(yù)測(cè)MDD首發(fā)的三大神經(jīng)特征中的兩個(gè)。

第三，一些PFC異常預(yù)測(cè)了臨床反應(yīng)，并在治療后得到改善。因此，在開(kāi)始對(duì)左側(cè)dlPFC進(jìn)行TMS之前，與最終緩解者和健康對(duì)照組相比，最終未緩解的TRD患者的中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(dlPFC上)的結(jié)構(gòu)完整性較低。此外，中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)完整性越高，癥狀減少的幅度就越大。同樣，ECT治療與PFC (dlPFC)和dACC的皮質(zhì)厚度增加相關(guān)。dACC的變化僅出現(xiàn)在治療應(yīng)答者中，第二次ECT給藥48小時(shí)后的dACC皮質(zhì)厚度的早期增加預(yù)測(cè)了最終的臨床反應(yīng)。最后，對(duì)左側(cè)dlPFC進(jìn)行rTMS治療后抑郁癥狀的減輕與pgACC厚度的增加有關(guān)(圖4b)。這些結(jié)果重復(fù)了先前的結(jié)果，顯示左側(cè)dlPFC rTMS治療增加了pgACC的GMV(圖4c)，這種體積的增加與癥狀減輕相關(guān)。

嚙齒類(lèi)動(dòng)物慢性應(yīng)激模型的結(jié)構(gòu)變化

持續(xù)數(shù)天至數(shù)周的慢性壓力(如社交失敗、克制壓力、不可預(yù)測(cè)的輕度壓力)會(huì)引發(fā)各種與抑郁相關(guān)的癥狀(圖3，右上方的板塊)，包括行為絕望、遲鈍的獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)行為、負(fù)面處理偏差和認(rèn)知功能障礙。具體來(lái)說(shuō)，動(dòng)物表現(xiàn)出在FST中游泳或在TST中掙扎減少，蔗糖偏好或消費(fèi)和社交互動(dòng)減少，HPA軸和心血管功能改變，模糊線索測(cè)試中的出現(xiàn)負(fù)面判斷偏差和認(rèn)知控制受損。后者包括反應(yīng)和注意力不靈活、空間工作記憶(WM)缺陷、對(duì)目標(biāo)導(dǎo)向的行動(dòng)核對(duì)行動(dòng)-結(jié)果偶發(fā)性和結(jié)果價(jià)值的不敏感，盡管這些可能因應(yīng)激源的性質(zhì)而不同。例如，慢性冷應(yīng)激誘發(fā)特定于逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)的認(rèn)知不靈活性，而慢性輕度不可預(yù)測(cè)應(yīng)激或約束應(yīng)激比低階聯(lián)想逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)更能持續(xù)干擾高階注意集轉(zhuǎn)移。

這些行為變化伴隨著顯著的生理和結(jié)構(gòu)改變，不僅是在杏仁核和海馬體，更重要的是在PFC中，這與在MDD中看到的類(lèi)似。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，最豐富和一致的變化發(fā)生在mPFC(前扣帶皮層、前邊緣和下邊緣)，在OFC中有一些更多變的混合效應(yīng)(圖3，左上面板)。mPFC和OFC樹(shù)突棘密度的對(duì)比模式特別有趣，因?yàn)镸DD的高或低活性有類(lèi)似的對(duì)比效果，盡管測(cè)量和精確區(qū)域的差異使比較具有挑戰(zhàn)性。尚未解決的問(wèn)題包括:

(1)是否與重度抑郁癥中所見(jiàn)的sgACC(嚙齒動(dòng)物中假定的ILc)的活性有類(lèi)似的增加;

(2) MDD中是否報(bào)道了嚙齒動(dòng)物是否存在MDD患者中報(bào)導(dǎo)的dACC的結(jié)構(gòu)/功能改變;

(3)哪些因素可能決定大鼠OFC中樹(shù)突棘密度的增加或減少，以及OFC的內(nèi)側(cè)和外側(cè)區(qū)域是否存在差異，下面我們將看到MDD中功能活動(dòng)的對(duì)比效應(yīng)。

快感缺失 ANHEDONIA

重性抑郁障礙MDD

最近的綜述和meta分析已經(jīng)闡明了MDD中獎(jiǎng)賞處理障礙的神經(jīng)相關(guān)性?？偟膩?lái)說(shuō)，這些綜合研究強(qiáng)調(diào)了與MDD相關(guān)的獎(jiǎng)賞處理的不同子領(lǐng)域的缺陷與額紋狀體異常有關(guān)——包括激勵(lì)動(dòng)機(jī)(獎(jiǎng)賞預(yù)期)、評(píng)估(獎(jiǎng)賞消費(fèi))和獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)。在接下來(lái)的章節(jié)中，我們總結(jié)了主要的模式，強(qiáng)調(diào)了最近的發(fā)現(xiàn)(特別是那些來(lái)自大型和前瞻性研究的發(fā)現(xiàn))，并提供了與MDD相關(guān)的獎(jiǎng)賞相關(guān)的額紋狀體異常的總結(jié)。

消費(fèi)性快感缺乏

在探索消費(fèi)性快感缺乏的任務(wù)中(例如，獲得次級(jí)獎(jiǎng)勵(lì)比如金錢(qián))，MDD與腹側(cè)(伏隔核)和背側(cè)(尾狀核，殼核)紋狀體、ACC(吻側(cè)，背側(cè))和OFC的激活減少有關(guān)，但與mPFC、vmPFC(包括sgACC)和dlPFC的激活過(guò)度有關(guān)。在一些研究中，腹側(cè)紋狀體對(duì)獎(jiǎng)賞的激活遲鈍與快感缺乏癥狀相關(guān)。在一項(xiàng)工具性強(qiáng)化學(xué)習(xí)任務(wù)中，與健康對(duì)照相比，未服用藥物的MDD受試者在決策階段表現(xiàn)出較低的pgACC獎(jiǎng)勵(lì)值編碼，但表現(xiàn)出較高的sgACC激活水平。在未服用藥物的MDD患者中，尾側(cè)vmPFC和各種獎(jiǎng)賞中樞(伏隔核、腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)、OFC)之間的FC對(duì)愉快音樂(lè)的反應(yīng)與快感缺乏負(fù)相關(guān)。最后，盡管一些異常在緩解后持續(xù)存在(例如，OFC對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)的低反應(yīng)，無(wú)法維持腹側(cè)紋狀體對(duì)積極信號(hào)的反應(yīng))，但在既往MDD患者中，急性紋狀體對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)的反應(yīng)似乎已恢復(fù)正常。

有證據(jù)表明，在MDD兒童中，獎(jiǎng)賞消費(fèi)過(guò)程中額紋狀體激活中斷，這表明這種功能障礙出現(xiàn)得很早。在亞臨床樣本中，抑郁癥狀加重的青少年在獎(jiǎng)賞消費(fèi)過(guò)程中表現(xiàn)出pgACC減弱和吻側(cè)vmPFC激活，前者與更高的快感缺乏相關(guān)。在研究中，獎(jiǎng)勵(lì)處理過(guò)程中PFC區(qū)域(mPFC, dlPFC)的過(guò)度招募被解釋為紋狀體對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)反應(yīng)減少的過(guò)度補(bǔ)償。

預(yù)期性快感缺乏

在探索獎(jiǎng)勵(lì)預(yù)期的任務(wù)中，MDD與腹側(cè)、背側(cè)紋狀體以及額中回(BA8)的激活減少有關(guān)，但與dlPFC和mPFC(包括pgACC和尾側(cè)vmPFC)的激活過(guò)度有關(guān)。在IMAGEN研究中(14歲的N = 1877 ,19歲的N = 1140)，抑郁較嚴(yán)重的個(gè)體中在在獎(jiǎng)賞預(yù)期任務(wù)中，外側(cè)OFC(區(qū)域11和13)對(duì)不同獎(jiǎng)賞價(jià)值的敏感性降低，但是外側(cè)OFC（區(qū)域12）對(duì)非獎(jiǎng)賞性結(jié)局的激活增強(qiáng)。(如圖5)(在這里，我們將區(qū)域11和13稱(chēng)為中央OFC，將區(qū)域14稱(chēng)為內(nèi)側(cè)OFC。）此外，在19歲人群中，遲鈍的獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)的中央OFC激活與更多的快感缺乏癥狀相關(guān)，而非獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)的外側(cè)OFC激活增強(qiáng)與悲傷相關(guān)。關(guān)鍵的是，16歲和19歲人群的抑郁癥狀可以通過(guò)對(duì)非獎(jiǎng)賞的外側(cè)OFC區(qū)域激活增強(qiáng)來(lái)預(yù)測(cè)，但不能通過(guò)14歲人群對(duì)獎(jiǎng)賞的中央OFC激活來(lái)預(yù)測(cè)?；谶@些結(jié)果，該文的作者建議“外側(cè)OFC對(duì)非獎(jiǎng)賞的高敏感性是抑郁癥狀預(yù)測(cè)因子，而中央OFC是現(xiàn)在的抑郁狀態(tài)而不是未來(lái)的抑郁的預(yù)測(cè)因子”。在這種背景下，最近的兩個(gè)發(fā)現(xiàn)特別有趣。首先，在TRD患者中，單次注射氯胺酮可迅速減輕快感缺乏癥狀，而快感缺乏癥的減輕與右側(cè)OFC的代謝降低相關(guān)(以及dACC中的糖代謝增加)。第二，如果MDD的特征是在以右外側(cè)OFC為中心的“非獎(jiǎng)勵(lì)通路”中的過(guò)度激活，那么抑制這種系統(tǒng)可能是有益的。一個(gè)案例研究確實(shí)表明，通過(guò)在右側(cè)OFC上進(jìn)行抑制性1hz的rTMS減少了快感缺乏癥狀和右側(cè)外側(cè)OFC和腹側(cè)紋狀體之間的FC。基于這一證據(jù)，同一組研究人員最近表明，TRD中右側(cè)OFC的抑制性(1hz) TMS與30%的緩解率相關(guān)。

圖5 獎(jiǎng)賞預(yù)期過(guò)程中抑郁者的眶額葉異常激活

中央眶額葉(見(jiàn)綠色)和外側(cè)眶額葉(見(jiàn)紅色)區(qū)域，與對(duì)照組相比，抑郁癥嚴(yán)重程度較高的個(gè)體(見(jiàn)方塊)在獎(jiǎng)賞預(yù)期過(guò)程中對(duì)不同獎(jiǎng)賞值的敏感度降低，對(duì)非獎(jiǎng)賞(無(wú)贏結(jié)果)的激活增強(qiáng)(見(jiàn)圓圈)。

對(duì)患有MDD的兒童和青少年的影像學(xué)研究也強(qiáng)調(diào)了在獎(jiǎng)賞預(yù)期期間腹側(cè)紋狀體的遲鈍激活，這通常伴隨著PFC區(qū)域的過(guò)度招募(例如，pgACC/vmPFC)。在一個(gè)大的青少年樣本中(N = 1576;平均年齡約14歲)，鈍性獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)腹側(cè)紋狀體與快感缺乏相關(guān)(但不與情緒低落相關(guān))，并可以預(yù)測(cè)先前健康的年輕人在2年后發(fā)展為閾下或臨床抑郁癥。最后，在TRD患者中，sgACC對(duì)正反饋的高激活與更多的預(yù)期性快感缺乏(但不是焦慮癥狀)相關(guān)。重要的是，通過(guò)注射氯胺酮，sgACC對(duì)積極(而非消極)激勵(lì)的過(guò)度激活被正?；?降低)。這些發(fā)現(xiàn)與最近的證據(jù)相吻合，即單劑量氯胺酮降低了sgACC的超活性，改善了自主快感缺失(絨猴接受一級(jí)強(qiáng)化物時(shí)的預(yù)期性喚醒)。

獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)

探索獎(jiǎng)勵(lì)學(xué)習(xí)的研究通常在巴甫洛夫?qū)W習(xí)、工具學(xué)習(xí)和逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)任務(wù)中采用計(jì)算模型來(lái)估計(jì)期望值和獎(jiǎng)勵(lì)預(yù)測(cè)誤差(RPE，reward prediction errors)。這些研究通常將MDD與腹側(cè)和背側(cè)紋狀體、pgACC和內(nèi)側(cè)OFC的RPE鈍化聯(lián)系起來(lái)，腹側(cè)紋狀體的RPE越大預(yù)示6個(gè)月后快感缺乏的減少。在工具強(qiáng)化學(xué)習(xí)任務(wù)中，未服用藥物的MDD患者顯示內(nèi)側(cè)OFC和腹側(cè)紋狀體RPE日益遲鈍，這與快感缺乏相關(guān)。此外，在基于社區(qū)的樣本(N= 475)中，通過(guò)概率獎(jiǎng)勵(lì)學(xué)習(xí)任務(wù)測(cè)試，抑郁癥狀的增加與(1)mPFC到紋狀體的定向連接減弱；(2)dACC的RPE減弱；(3)伏隔核和尾部vmPFC的獎(jiǎng)勵(lì)信號(hào)強(qiáng)度減弱有關(guān)。此外，雖然完全緩解的個(gè)體表現(xiàn)出正常的腹側(cè)紋狀體RPE，但他們的VTA的RPE更大，這表明一些與獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)的學(xué)習(xí)異常在恢復(fù)后沒(méi)有恢復(fù)正常。同樣，既往有情緒障礙史的完全緩解型MZ雙胞胎在額極延伸至額中回(BA10/46)的期望值信號(hào)以及在左額極和額上回(BA9/6)的低RPE信號(hào)也被削弱。有趣的是，這些功能障礙并沒(méi)有出現(xiàn)在未受影響的同卵雙胞胎(高風(fēng)險(xiǎn)組)身上，這表明它們可能代表著抑郁癥的傷疤(而不是之前就存在的易感性)。總之，這些數(shù)據(jù)表明預(yù)期獎(jiǎng)勵(lì)的評(píng)估降低和獎(jiǎng)勵(lì)學(xué)習(xí)的鈍化代表了對(duì)未來(lái)患MDD的關(guān)鍵易感性。

獎(jiǎng)賞相關(guān)的決策

一些研究使用了各種各樣的任務(wù)來(lái)探索MDD中復(fù)雜的決策制定，包括需要加權(quán)概率和獎(jiǎng)勵(lì)與損失數(shù)量的賭博任務(wù)，以及方法回避決策制定任務(wù)。總的來(lái)說(shuō)，這些研究突出了不同PFC區(qū)域的異常任務(wù)相關(guān)激活。

在與獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)的決策任務(wù)解析、制定(預(yù)期)和結(jié)局中，相對(duì)于健康的青少年，患有重度抑郁癥的青少年(9-17歲)在左側(cè)OFC(在預(yù)期期間)表現(xiàn)出增強(qiáng)的反應(yīng)，但在這兩個(gè)階段中，右側(cè)OFC和dACC的反應(yīng)減弱。在一項(xiàng)使用猜牌任務(wù)的研究中，抑郁青少年對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)的mPFC (BA10)激活增強(qiáng)(同時(shí)腹側(cè)紋狀體鈍化)。在使用“幸運(yùn)之輪”任務(wù)的研究中，涉及對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)水平的不同金額的金錢(qián)獎(jiǎng)勵(lì)做出選擇，與對(duì)照組相比，重度抑郁癥成人在選擇階段顯示出更大的左OFC激活，但減少了pgACC激活;此外，他們?cè)谧髠?cè)額下回(BA9/45)表現(xiàn)出比對(duì)照組更大的對(duì)勝利的激活。在用相同范例測(cè)試的樣本中，與對(duì)照組相比，重度抑郁癥青少年在高風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)(試驗(yàn)只有25%的機(jī)會(huì)獲得更高的量)中左側(cè)OFC和dACC激活較高，但右側(cè)OFC較低。根據(jù)這些區(qū)域的功能作用，作者推測(cè)抑郁青少年的特征可能是在風(fēng)險(xiǎn)決策過(guò)程中抑制性控制(右側(cè)OFC)減少，但沖突監(jiān)測(cè)(dACC)增強(qiáng)。最后，初步證據(jù)表明異常獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)決策可能會(huì)導(dǎo)致MDD脆弱性。特別是，與健康對(duì)照組相比，在愛(ài)荷華賭博任務(wù)中，沒(méi)有MDD家族史的個(gè)體對(duì)風(fēng)險(xiǎn)選擇的dlPFC (BA6)激活顯著降低。

最近，一項(xiàng)研究以NHP范例為模型實(shí)施了一項(xiàng)任務(wù)，以探測(cè)MDD中潛在的方法回避決策的神經(jīng)相關(guān)性。在每一項(xiàng)試驗(yàn)中，參與者必須決定是參加試驗(yàn)(這將與獎(jiǎng)勵(lì)和懲罰有關(guān))還是避免試驗(yàn)(這將與沒(méi)有激勵(lì)有關(guān))。與對(duì)照組相比，未服用藥物的重度抑郁癥患者對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)的敏感性較低。此外，他們表現(xiàn)出dlPFC中與參加相關(guān)的激活減少，令人驚訝的是，與回避相關(guān)的pgACC激活減少。在重度抑郁癥中，與接近相關(guān)的dlPFC激活減少與感知壓力增加相關(guān)。

小結(jié)

對(duì)獎(jiǎng)賞處理不同子領(lǐng)域的研究結(jié)果集中在強(qiáng)調(diào)大腦獎(jiǎng)賞通路節(jié)點(diǎn)的中斷激活和功能連接。如圖6a和表1所示，在獎(jiǎng)賞子區(qū)域中，MDD通常與獎(jiǎng)賞相關(guān)信號(hào)在腹側(cè)和背側(cè)紋狀體區(qū)域、ACC周?chē)捅硞?cè)區(qū)域以及OFC中部和中部的鈍化激活有關(guān)。相比之下，MDD與內(nèi)側(cè)額極(BA10)、vmPFC(包括sgACC)和dlPFC的超激活有關(guān)，以及與非獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)的外側(cè)OFC的超激活有關(guān)。值得注意的是，這些標(biāo)記物中有許多與快感缺乏癥、預(yù)測(cè)未來(lái)的快感缺乏癥和抑郁癥狀相關(guān)，并且早于重度抑郁癥。此外，一些標(biāo)記(例如，鈍化的額紋狀體rsFC和獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)的紋狀體激活)也出現(xiàn)在父母抑郁的未受影響的、從未患抑郁癥的后代中，并/或預(yù)測(cè)了多年后抑郁癥的新發(fā)作，表明它們是MDD脆弱性的標(biāo)記(因此可能是預(yù)防的目標(biāo))。與此相關(guān)的是，在靜息狀態(tài)研究中也出現(xiàn)了獎(jiǎng)賞相關(guān)的皮質(zhì)紋狀體通路中耦合中斷的現(xiàn)象，有報(bào)道發(fā)現(xiàn)(1)vlPFC和背側(cè)紋狀體之間的rsFC增加，(2)dmPFC和不同的紋狀體區(qū)域之間的rsFC增加。重要的是，在一個(gè)基于社區(qū)的6-12歲兒童樣本(N= 637)中，腹側(cè)紋狀體和其他獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)區(qū)域(vmPFC、dACC、VTA)之間的rsFC強(qiáng)度預(yù)測(cè)了3年后抑郁癥的新發(fā)作。值得注意的是，這一指標(biāo)并不能預(yù)測(cè)同一時(shí)期內(nèi)ADHD、焦慮或藥物濫用的出現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)很重要，因?yàn)樗鼈儚?qiáng)調(diào)了大腦獎(jiǎng)賞通路的中斷不僅出現(xiàn)在重度抑郁癥的急性期，而且發(fā)生在急性期出現(xiàn)之前。

·圖6 重度抑郁癥(MDD)中任務(wù)功能異常的總結(jié) (a)獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)過(guò)程和(b)負(fù)性加工偏差。

· 與健康對(duì)照(HC)相比，MDD樣本中橙色和藍(lán)色區(qū)域分別顯示更高的激活和更低的激活。橙色和藍(lán)色箭頭分別表示MDD樣本中比健康對(duì)照組更高和更低的功能連接性。

AMG杏仁核、dACC背側(cè)前扣帶皮層、dlPFC背外側(cè)前額葉皮層、mPFC內(nèi)側(cè)前額葉皮層、pgACC周?chē)翱蹘?、sgACC膝下前扣帶皮層、Striat紋狀體vmPFC腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層。

·表1 在探索不同獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)過(guò)程的任務(wù)中，重度抑郁癥患者的額紋狀體異常的總結(jié)。

目鏡式功能磁共振刺激系統(tǒng)介紹

臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

到目前為止，大多數(shù)以嚙齒類(lèi)動(dòng)物為研究對(duì)象的抑郁癥研究都考察了獎(jiǎng)勵(lì)誘發(fā)行為的消費(fèi)方面，包括對(duì)蔗糖的偏好和消費(fèi)以及同種社會(huì)互動(dòng)。這些研究中很多都涉及mPFC，盡管在慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的快感缺乏癥樣行為中沒(méi)有區(qū)分PLc和ILc。他們已經(jīng)表明，各種干預(yù)措施(如圖3所示)可以逆轉(zhuǎn)相關(guān)的缺陷，特別是在PLc的某些情況下。在fosB-CCK交互作用的情況下，慢性社會(huì)失敗壓力的易感性明顯與PLc相關(guān)，而不是ILc。相反，很少有研究試圖通過(guò)ILc或OFC內(nèi)部的干預(yù)來(lái)逆轉(zhuǎn)消費(fèi)性獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)行為的鈍化。在ILc的一個(gè)案例中，它的失活選擇性地阻斷了慢性輕度壓力對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)多巴胺活動(dòng)的影響。

特別是內(nèi)側(cè)區(qū)域，也與健康嚙齒動(dòng)物干預(yù)后獎(jiǎng)賞相關(guān)行為的完善有關(guān)，盡管在這里，大多數(shù)研究關(guān)注的是ILc，其影響是混雜的。例如，通過(guò)阻斷谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLT1)來(lái)增加ILc的興奮性有一種類(lèi)似快感缺乏癥的效應(yīng)，包括增加飲用蔗糖的潛伏期和增加顱內(nèi)自我刺激的閾值。與后者一致的是，向ILc中注入NMDA可以減少內(nèi)側(cè)VTA DA神經(jīng)元的自發(fā)放電。此外，ILc的光遺傳刺激降低了光遺傳誘導(dǎo)的多巴胺刺激的BOLD反應(yīng)，并阻斷了DA刺激誘導(dǎo)的位置偏好。相反，延長(zhǎng)ILc錐體刺激60分鐘反映了氯胺酮對(duì)蔗糖偏好的抗抑郁作用，而對(duì)ILc(而不是PLc)的神經(jīng)元沉默，使用GABA-A激動(dòng)劑，在24小時(shí)后阻斷了氯胺酮的作用。后者表明，氯胺酮的延遲作用依賴(lài)于氯胺酮輸注時(shí)完整的ILc，這可能更符合ILc激活的長(zhǎng)期效應(yīng)類(lèi)似抗抑郁藥的假設(shè)。在蔗糖偏好測(cè)試中表現(xiàn)的改變也與OFC內(nèi)的異常活動(dòng)有關(guān)。特別是，每周向外側(cè)OFC注入5-HT2a激動(dòng)劑后，對(duì)蔗糖的偏好降低，這反映了慢性應(yīng)激后所看到的影響。

綜上所述，嚙齒類(lèi)動(dòng)物的mPFC和OFC參與了對(duì)獎(jiǎng)賞相關(guān)行為的完善方面的控制，盡管它們對(duì)這些行為的確切貢獻(xiàn)尚不清楚(圖2和圖3)。到目前為止，大量的證據(jù)支持急性ILc激活削弱獎(jiǎng)賞過(guò)程的假設(shè)，可能是通過(guò)它投射到伏隔核，這似乎與上述MDD中sgACC激活增強(qiáng)的情況一致。在嚙齒動(dòng)物研究中，這些區(qū)域在MDD中被破壞的獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)行為的其他方面的作用仍未得到回答，包括獎(jiǎng)勵(lì)預(yù)期、獎(jiǎng)勵(lì)學(xué)習(xí)和獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)的決策。這些在嚙齒動(dòng)物研究中受到的關(guān)注要少得多，盡管從基礎(chǔ)科學(xué)研究中獲得了相當(dāng)多的見(jiàn)解，特別是在嚙齒動(dòng)物和猴子中OFC的功能。這其中的大部分內(nèi)容在本特刊的另一章中已經(jīng)介紹過(guò)，所以我們?cè)谶@里只簡(jiǎn)要地討論一下，特別關(guān)注那些與我們對(duì)MDD的理解高度相關(guān)的問(wèn)題。然而，尚未得到解答的是，特別是在mPFC方面，嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)以及NHPs在控制獎(jiǎng)賞相關(guān)加工方面的功能相似性/同源性。

雖然嚙齒動(dòng)物的mPFC通常被分成ACC，ILc和PLc，一個(gè)直接平行于靈長(zhǎng)類(lèi)mPFC/ACC尾部部分的替代分類(lèi)——Vogt和Paxinos分別用區(qū)域24、25和32來(lái)描述這些區(qū)域?？紤]到這一點(diǎn)，我們現(xiàn)在將考慮一系列研究，這些研究調(diào)查了靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物，特別是狨猴的第25和32區(qū)域在獎(jiǎng)賞相關(guān)行為的完成和預(yù)期方面的作用，特別是針對(duì)MDD的sgACC激活增高與快感缺乏癥癥狀學(xué)相關(guān)的假設(shè)。短暫注射谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體阻斷劑二氫卡因酸(DHK)——增強(qiáng)神經(jīng)元的興奮性，當(dāng)注射到25區(qū)時(shí)，誘導(dǎo)預(yù)期性和激動(dòng)性覺(jué)醒的減弱。具體來(lái)說(shuō)，區(qū)域25的過(guò)度激活降低了期望獲得棉花糖獎(jiǎng)勵(lì)的心血管和行為巴甫洛夫條件刺激，也降低了動(dòng)物在遞進(jìn)比例任務(wù)中為獲得獎(jiǎng)勵(lì)而愿意做出的反應(yīng)數(shù)量。相比之下，完成性反應(yīng)，包括在獎(jiǎng)勵(lì)消費(fèi)過(guò)程中的行為和心血管興奮，以及在蔗糖偏好測(cè)試中的表現(xiàn)相對(duì)未受影響。與MDD治療特別相關(guān)的是，如果早24小時(shí)全身使用氯胺酮，可改善過(guò)度激活導(dǎo)致的巴普洛夫預(yù)期性正性覺(jué)醒的減少。這些發(fā)現(xiàn)的選擇性被32區(qū)域激活或失活后缺乏這種影響所證明;有趣的是，在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物內(nèi)側(cè)OFC/尾部vmPFC的鄰近區(qū)域14過(guò)度激活后，也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的預(yù)期性而非完成性喚醒的減弱。然而，只有區(qū)域14的失活(而不是區(qū)域25)才會(huì)引起心血管和行為喚醒的顯著增加(圖7)。因此，盡管區(qū)域14似乎在調(diào)節(jié)這種食欲激發(fā)方面起著重要作用，但區(qū)域25似乎只有在被激活時(shí)才有作用；在絨猴的實(shí)驗(yàn)研究中，在人工的或者在自然條件下的壓力下。與后者相一致的是，在引起焦慮的環(huán)境中，獼猴的25區(qū)活動(dòng)與皮質(zhì)醇水平呈正相關(guān)。

·圖7 獼猴和狨猴的前額葉和前扣帶皮層的內(nèi)側(cè)和眶側(cè)視圖，顯示了活動(dòng)減少或增加導(dǎo)致行為缺陷的區(qū)域，這些區(qū)域與重度抑郁癥中的快感缺乏、消極偏見(jiàn)和絕望/無(wú)助癥狀相關(guān)。

·與快感缺乏有關(guān):獼猴第47/12、11/13和14區(qū);絨猴的區(qū)域25和14；決策中的負(fù)偏倚:獼猴32/24區(qū)域邊界和尾OFC ;絨猴的32和25區(qū)和47/12和11區(qū);行為-結(jié)果損害:絨猴的24區(qū)和32區(qū);注意力轉(zhuǎn)移:絨猴第47/12區(qū)。

區(qū)域25過(guò)度激活后的這些遲鈍的食欲反應(yīng)，與區(qū)域25假定的同源物，即大鼠ILc的興奮相關(guān)的獎(jiǎng)勵(lì)反應(yīng)的減少類(lèi)似，包括顱內(nèi)刺激閾值的增加以及DA神經(jīng)元放電的減少和DA誘導(dǎo)的位置偏好的阻斷。然而，區(qū)域25在獎(jiǎng)賞處理中的確切作用還有待完全確定。它的過(guò)度激活不僅鈍化了食欲加工，而且增強(qiáng)了對(duì)不確定威脅和巴甫洛夫條件下的特定威脅的反應(yīng)，這與焦慮癥和重度抑郁癥的高共病性一致；但與ILc在抑制大鼠條件恐懼反應(yīng)中的作用不一致。它還降低了基礎(chǔ)心率變異性，增加了交感神經(jīng)活動(dòng)，與交感神經(jīng)驅(qū)動(dòng)的MDD心血管活動(dòng)改變一致。因此，總的來(lái)說(shuō)，靈長(zhǎng)類(lèi)的這一區(qū)域可能在產(chǎn)生/維持負(fù)面情緒方面起著主要作用，這些負(fù)面情緒會(huì)抑制對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)的反應(yīng)。

相對(duì)于mPFC和獎(jiǎng)勵(lì)處理方面相對(duì)缺乏的信息，在OFC的不同區(qū)域中獎(jiǎng)勵(lì)引導(dǎo)學(xué)習(xí)和決策已經(jīng)得到了廣泛的研究?？偟膩?lái)說(shuō)，對(duì)獼猴的詳細(xì)分組研究表明，OFC的中心區(qū)域在根據(jù)動(dòng)物當(dāng)前狀態(tài)更新預(yù)期結(jié)果估值(區(qū)域13)并將信息轉(zhuǎn)化為行動(dòng)選擇目標(biāo)(區(qū)域11)方面具有重要意義。相反，位于內(nèi)側(cè)OFC/尾部vmPFC的14區(qū)在比較各種選項(xiàng)的值時(shí)顯得更為重要。有人提出，這些因素共同有助于基于樂(lè)意性的決策，而外側(cè)OFC到vlPFC的外側(cè)表面，似乎對(duì)決定結(jié)果的可用性很重要。另一種關(guān)于外側(cè)OFC的觀點(diǎn)由Rolls提出，強(qiáng)調(diào)它在處理非獎(jiǎng)勵(lì)的重要性。外側(cè)、中央和內(nèi)側(cè)OFC的區(qū)別（如圖7）與我們對(duì)抑郁的理解非常相關(guān)，因?yàn)镸DD似乎主要與中央OFC的活動(dòng)降低、外側(cè)OFC和尾側(cè)內(nèi)側(cè)OFC（包括區(qū)域14）的活動(dòng)增多相關(guān)。

負(fù)面加工偏差 NEGATIVE PROCESSING BIASES？？

重性抑郁障礙MDD

在接下來(lái)的部分中，我們將總結(jié)突出幾個(gè)PFC區(qū)域在負(fù)面加工偏差中的作用的神經(jīng)影像學(xué)文獻(xiàn)。盡管有幾項(xiàng)研究調(diào)查了重度抑郁癥患者自我參照加工中的消極偏差(圖4e)，由于我們關(guān)注的是跨物種整合，這些發(fā)現(xiàn)沒(méi)有被討論。我們強(qiáng)調(diào)治療效果以及狀態(tài)效應(yīng)和特質(zhì)效應(yīng)的評(píng)估。

負(fù)面加工偏差

包括注意力、知覺(jué)和情緒加工。使用反向掩藏任務(wù)或需要內(nèi)隱與外顯情緒加工的任務(wù)的研究發(fā)現(xiàn)集中在不同PFC區(qū)域的低激活，最顯著的是dlPFC和dACC，以及負(fù)性加工偏差中sgACC、pgACC和vlPFC區(qū)域的超激活。

與健康對(duì)照組相比，MDD患者在匹配負(fù)面面部表情、呈現(xiàn)負(fù)面刺激、要求忽略負(fù)面面部表情或誘導(dǎo)情緒干擾等任務(wù)中，dlPFC激活程度降低。在一個(gè)情緒面孔匹配范式中，目前抑郁的成年人(以及MDD個(gè)體的未受影響的一級(jí)親屬)與沒(méi)有家族風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)照組相比，對(duì)消極面孔的dlPFC激活減少。此外，現(xiàn)患MDD（但不是家族性MDD風(fēng)險(xiǎn)）與增強(qiáng)的內(nèi)側(cè)OFC對(duì)負(fù)面面孔的激活有關(guān)。在青少年中，消極社會(huì)地位詞的dlPFC鈍化在社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)(同伴受害和對(duì)消極評(píng)價(jià)的恐懼)與抑郁癥狀之間的關(guān)系中起中介作用。Frodl等人使用針對(duì)中央OFC的研究發(fā)現(xiàn),在隱式和顯式的情感任務(wù)期間，相對(duì)于對(duì)照,未用藥MDD顯示OFC和dACC之間的FC降低，但OFC和各種PFC區(qū)域（包括右側(cè)dlPFC)的連接性增高。根據(jù)以往的文獻(xiàn)，中央OFC和dACC之間耦合的減少可能表明情緒加工的認(rèn)知控制受損，從而導(dǎo)致消極加工偏差。這些發(fā)現(xiàn)在一項(xiàng)探索情緒處理的fMRI研究(N= 44)的meta分析中得到了很大程度的證實(shí)，該研究發(fā)現(xiàn)，MDD的特征是左dlPFC對(duì)負(fù)面刺激的反應(yīng)激活減少。

值得注意的是，PFC(特別是dlPFC)區(qū)域的招募不足與副邊緣區(qū)(例如，pgACC, sgACC)和邊緣區(qū)(例如，杏仁核)的過(guò)度活躍有關(guān)，這些區(qū)域與情緒線索的自動(dòng)處理密切相關(guān)。因此，當(dāng)(1)觀看和重新評(píng)價(jià)負(fù)面圖片時(shí)，(2)處理閾下負(fù)面刺激時(shí)(圖4d)和負(fù)面詞匯時(shí)，(3)忽視負(fù)面干擾因素時(shí)，(4)接受負(fù)面反饋和批評(píng)時(shí)，大腦表現(xiàn)出遲鈍的dlPFC激活伴隨著過(guò)度的杏仁核激活。有報(bào)道強(qiáng)調(diào)了一個(gè)早期和持久的過(guò)程，發(fā)現(xiàn)在4-6歲的抑郁兒童中杏仁核對(duì)負(fù)面刺激的過(guò)度活躍，并在患有重度抑郁癥的青少年中持續(xù)存在，并出現(xiàn)在患有重度抑郁癥的完全緩解的成年人中。這進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了皮質(zhì)調(diào)節(jié)的不足，當(dāng)呈現(xiàn)消極信號(hào)時(shí)，MDD與皮質(zhì)-邊緣功能連接的減少(例如，mPFC與杏仁核)有關(guān)。關(guān)鍵的是，這些模式與更嚴(yán)重的抑郁癥和更長(zhǎng)時(shí)間的疾病有關(guān)，暗示著可能的惡化。

同樣，pgACC在不同的情感任務(wù)中的過(guò)度激活或未失活在MDD中被報(bào)道，包括(1)對(duì)消極刺激的情感評(píng)價(jià)和認(rèn)知重評(píng)價(jià);(2)消極屬性的自我參照加工;(3)消極詞抑制;(4)對(duì)悲傷的話(huà)和承認(rèn)錯(cuò)誤的反應(yīng)。在有閾下抑郁癥狀的女性中，對(duì)負(fù)性刺激的pgACC(和杏仁核)激活增加，同時(shí)雙側(cè)額下區(qū)域的激活減少，這表明這種異常早于MDD的發(fā)作。在重度抑郁癥患者中，在認(rèn)知或情緒處理任務(wù)中未激活pgACC(和鄰近的dmPFC)與更嚴(yán)重的抑郁和絕望感相關(guān)。然而，在需要忽略悲傷面孔的試驗(yàn)中，8周SSRI治療使dlPFC(即增加)和杏仁核(即減少)激活恢復(fù)正常，在治療反應(yīng)之后，sgACC持續(xù)過(guò)度活躍、dACC(以及pgACC)持續(xù)維持低活性。有證據(jù)表明，在健康的對(duì)照組中，在面對(duì)模糊的面孔時(shí)，對(duì)“悲傷”和“快樂(lè)”選擇的pgACC激活與消極偏倚相關(guān)，因此，MDD中增強(qiáng)的pgACC激活對(duì)消極提示的發(fā)現(xiàn)是很重要的。

負(fù)面加工偏差：狀態(tài)效應(yīng)還是特質(zhì)效應(yīng)?

相對(duì)于對(duì)照組兒童(8-14歲)，未受影響的高危兒童(父母抑郁)在dlPFC (BA10/46)和杏仁核中對(duì)恐懼面孔表現(xiàn)出更高的反應(yīng)。然而，在類(lèi)似的后代樣本中，杏仁核對(duì)消極面孔的過(guò)度激活被報(bào)告(平均年齡:14歲)，PFC的發(fā)現(xiàn)與MDD患者無(wú)癥狀后代(分別為16-21歲和9-14歲)對(duì)恐懼面孔的dlPFC激活遲鈍(和杏仁核正常反應(yīng))和悲傷情緒誘導(dǎo)的報(bào)告形成對(duì)比。同樣，在一個(gè)情緒面孔匹配范式中，重度抑郁癥患者(以及當(dāng)前重度抑郁癥患者)的未受影響的一級(jí)親屬在面對(duì)負(fù)面面孔時(shí)，與沒(méi)有家族風(fēng)險(xiǎn)的健康對(duì)照組相比，dlPFC激活程度降低。

除了區(qū)域效應(yīng)，網(wǎng)絡(luò)功能障礙與MDD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的證據(jù)也出現(xiàn)了。MDD患者的健康一級(jí)親屬在一項(xiàng)涉及消極面孔呈現(xiàn)的內(nèi)隱情緒處理任務(wù)中觀察到dmPFC區(qū)域(上(BA6)和內(nèi)側(cè)(BA10)額回)與杏仁核之間的FC降低(圖4f)。值得注意的是，相對(duì)于沒(méi)有MDD家譜的年輕成人，高危組的特征是vmPFC區(qū)域(sgACC (BA25)和pgACC (BA24/32))與杏仁核之間的任務(wù)相關(guān)FC增加。重要的是，兩種模式已經(jīng)在目前患有重度抑郁癥的成年人中被報(bào)道——dmPFC-杏仁核FC減少，而vmPFC -杏仁核FC增強(qiáng)。總的來(lái)說(shuō)，這些研究結(jié)果突出表明，青少年MDD和抑郁易感性的特征是：(1)dlPFC對(duì)情緒(主要是負(fù)面)刺激的低激活，(2)與情緒線索相關(guān)的邊緣區(qū)(pgACC，杏仁核)的過(guò)度活躍，(3)負(fù)性自我參考信息加工的PFC區(qū)域與杏仁核的耦合增強(qiáng);(4)情緒認(rèn)知控制的PFC區(qū)域與杏仁核的耦合減弱。

有趣的是，對(duì)中年雙胞胎MDD的研究產(chǎn)生了不同的模式。例如，在一項(xiàng)fMRI研究中，比較了從未抑郁的異卵雙胞胎和有重度抑郁癥病史的異卵雙胞胎，高風(fēng)險(xiǎn)雙胞胎的特征是在BA10/BA24和杏仁核之間存在負(fù)功能連接。盡管這些發(fā)現(xiàn)似乎違反直覺(jué)，但強(qiáng)調(diào)樣本平均年齡為48-50歲是很重要的(也就是說(shuō)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了MDD發(fā)病最脆弱的時(shí)期)。因此，盡管是推測(cè)性的，這些研究結(jié)果表明，對(duì)情緒線索的反應(yīng)的負(fù)性PFC -邊緣耦合可能是一個(gè)潛在的保護(hù)因素(負(fù)性情緒處理的自上而下強(qiáng)化調(diào)節(jié))，可以防止MDD的出現(xiàn)，盡管是家族性MDD。

負(fù)面加工偏差：治療效果

越來(lái)越多的證據(jù)表明，與負(fù)面加工偏差相關(guān)的PFC異常(以及皮質(zhì)邊緣耦合)可以通過(guò)抗抑郁藥物治療得到改善。例如，一項(xiàng)早期研究報(bào)告稱(chēng)，SSRI治療(舍曲林)降低了對(duì)掩蓋悲傷和快樂(lè)面孔的pgACC (BA24/32)(以及左側(cè)內(nèi)側(cè)OFC和左側(cè)vlPFC)的激活。值得注意的是，這種變化是由對(duì)悲傷面孔的pgACC激活減少和對(duì)快樂(lè)面孔的激活增加所驅(qū)動(dòng)的，這表明SSRI治療減少了負(fù)面加工偏見(jiàn)。這些數(shù)據(jù)表明，8周舍曲林治療使MDD患者杏仁核對(duì)悲傷面孔的超激活正?；貜?fù)了先前的研究結(jié)果。與抗抑郁藥物可能通過(guò)在癥狀改變前使消極情緒偏見(jiàn)正?；瘉?lái)發(fā)揮其作用的假設(shè)一致，最終第6周的反應(yīng)者在pgACC、dACC和杏仁核中接受艾司西酞普蘭治療7天后，對(duì)恐懼的神經(jīng)反應(yīng)比快樂(lè)的神經(jīng)反應(yīng)更少。

最近一項(xiàng)納入60項(xiàng)研究的薈萃分析進(jìn)一步闡明了PFC區(qū)域在治療相關(guān)效應(yīng)中的作用。因此，抗抑郁藥物治療(主要是SSRI和SNRI)與中額回(BA10和pgACC)(以及邊緣區(qū)域，包括杏仁核)對(duì)消極刺激或情緒的激活減少有關(guān)，但與對(duì)積極刺激或情緒反應(yīng)的激活增加有關(guān)的是vmPFC吻側(cè)(BA10)，dlPFC (BA9)和pgACC (BA32)(以及杏仁核)。此外，抗抑郁藥物治療增加了積極和消極情緒中dlPFC (BA9)的激活。總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)表明，在重度抑郁癥患者中，抗抑郁藥物治療使與心境一致性加工偏差(vmPFC, pgACC, mPFC)有關(guān)的大腦激活正?；?，以及與情緒調(diào)節(jié)和認(rèn)知控制(dlPFC)有關(guān)的大腦激活正常化。

最近來(lái)自氯胺酮研究的證據(jù)補(bǔ)充了一線治療(如SSRI)的發(fā)現(xiàn)。具體來(lái)說(shuō)，氯胺酮注射降低了(1)sgACC (BA25)對(duì)正反饋的過(guò)度激活，(2)pgACC和dACC之間的FC， (3) sgACC和邊緣區(qū)(如海馬)之間的FC。關(guān)鍵的是，治療前sgACC和杏仁核之間的FC增加預(yù)測(cè)了對(duì)氯胺酮的無(wú)反應(yīng)，而dACC-pgACC FC減少與自殺意念的減少相關(guān)。

小結(jié)

影像學(xué)研究已經(jīng)闡明，負(fù)面處理偏差伴隨著各種邊緣/副邊緣區(qū)域的過(guò)度激活，最顯著的是pgACC和sgACC(以及杏仁核)(圖6b)。這種高反應(yīng)伴隨著招募區(qū)域的缺陷，這些區(qū)域與認(rèn)知控制和情緒調(diào)節(jié)密切相關(guān)，比如dlPFC和dACC，同時(shí)也反映在PFC區(qū)域間的耦合受損：（1）情緒認(rèn)知控制(dmPFC)與杏仁核(耦合減少)；（2）處理負(fù)性自我參考信息(vmPFC)與杏仁核(耦合增加)。這些發(fā)現(xiàn)很重要，因?yàn)樵诮】祵?duì)照組中，對(duì)消極刺激和積極刺激的評(píng)估在杏仁核和dACC和dlPFC之間激發(fā)了更強(qiáng)的功能耦合。此外，在沒(méi)有重度抑郁癥的個(gè)體中，對(duì)情緒刺激自上而下的注意控制增加與dlPFC激活以及dlPFC和dACC之間的連接增加有關(guān)。同樣，在健康對(duì)照組中，情緒沖突的解決與dACC的增加以及dACC與dlPFC和杏仁核之間的功能連接增強(qiáng)有關(guān)。因此，MDD與多個(gè)PFC異常相關(guān)，這些異?？梢砸鸩⒕S持負(fù)面的加工偏差。重要的是，許多這些異常早于MDD的發(fā)作，因?yàn)樗鼈兂霈F(xiàn)在從未抑郁的MDD易感性增加的青少年中。最后，治療相關(guān)的研究普遍表明，成功的抗抑郁藥物治療可以使與情緒一致的負(fù)性加工偏差(sgACC, pgACC, dmPFC)有關(guān)的大腦激活正?；?，以及與情緒調(diào)節(jié)和認(rèn)知控制(dlPFC)有關(guān)的大腦激活正?；?/span>

臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

一套有些不同的行為測(cè)試被用來(lái)研究動(dòng)物的負(fù)面偏見(jiàn)。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物中，盡管PFC的負(fù)面偏見(jiàn)在長(zhǎng)期應(yīng)激動(dòng)物中存在，但卻很少受到關(guān)注。然而，一項(xiàng)研究采用急性克制壓力誘導(dǎo)負(fù)性偏差，發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性的氯胺酮對(duì)減少模糊信號(hào)的負(fù)性偏見(jiàn)的治療有效性依賴(lài)于mPFC(盡管PLc或ILc沒(méi)有識(shí)別出來(lái))，類(lèi)似的治療效果也發(fā)生在將氯胺酮直接注射到mPFC之后。通過(guò)對(duì)猴子進(jìn)行方法回避決策任務(wù)的研究，人們對(duì)影響消極偏見(jiàn)的PFC區(qū)域網(wǎng)絡(luò)有了更深入的了解;特別是，研究發(fā)現(xiàn)，獼猴和絨猴的PFC活動(dòng)的改變會(huì)誘發(fā)負(fù)面偏見(jiàn)，類(lèi)似于抑郁癥的報(bào)道(見(jiàn)圖7)。因此，狨猴25區(qū)的過(guò)度激活增強(qiáng)了對(duì)懲罰的回避，預(yù)期和動(dòng)機(jī)性食欲喚醒的減弱，以及對(duì)不確定威脅和巴甫洛夫條件下的特定威脅的反應(yīng)增強(qiáng)。這一效應(yīng)歸因于威脅反應(yīng)的整體增強(qiáng)，與該區(qū)域的激活增加相一致，該區(qū)域與MDD中增強(qiáng)的負(fù)性反應(yīng)相關(guān)。相反，區(qū)域32的過(guò)度激活減少了對(duì)懲罰的偏見(jiàn)，而區(qū)域32的不激活則沒(méi)有影響，這表明區(qū)域32參與了，并且只在特定的情境下有助于接近-回避沖突。使用一個(gè)任務(wù)評(píng)估MDD的消極偏見(jiàn)，發(fā)現(xiàn)在獼猴pgACC內(nèi)的接近32區(qū)域也參與消極偏見(jiàn)的決策。在獼猴中，一組神經(jīng)元在決策期表現(xiàn)出活動(dòng)，與總體值呈負(fù)相關(guān);值得注意的是，當(dāng)微刺激時(shí)，這些神經(jīng)元增強(qiáng)了回避反應(yīng)，而這種效果被抗焦慮藥地西泮改善了。事實(shí)上，刺激該區(qū)域投射到的紋狀體的紋狀體也會(huì)引起負(fù)性偏倚，這表明了額紋狀體回路在產(chǎn)生負(fù)性偏倚方面的重要性。在大鼠中使用類(lèi)似的任務(wù)，在接近-回避決策中從PLc投射到紋狀體的相似通路的失活增加了接近的決策。

pgACC的32區(qū)和24區(qū)都與目標(biāo)導(dǎo)向的行動(dòng)有關(guān)。絨猴32區(qū)域的興奮毒性損傷研究發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似于嚙齒動(dòng)物PLc的損傷，表明該區(qū)域在學(xué)習(xí)過(guò)程中發(fā)揮作用，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)食欲區(qū)域的行為-結(jié)果關(guān)聯(lián)，特別是關(guān)于行為與其結(jié)果之間的關(guān)系。最近，絨猴尾狀核的24區(qū)和投射靶區(qū)也被認(rèn)為與獎(jiǎng)賞行為結(jié)果偶發(fā)事件變化的檢測(cè)和表達(dá)有關(guān)。如果這些相同的區(qū)域也按照文獻(xiàn)[39]的建議處理懲罰域中的行動(dòng)結(jié)果信息——至少對(duì)于pgACC而言，那么改變的行動(dòng)結(jié)果學(xué)習(xí)和表達(dá)可能在調(diào)節(jié)一個(gè)人的行動(dòng)以響應(yīng)接近回避任務(wù)中不同的獎(jiǎng)懲方面起到重要作用，因此，這是所報(bào)道的負(fù)面偏見(jiàn)的基礎(chǔ)。事實(shí)上，應(yīng)該注意到，行動(dòng)結(jié)果學(xué)習(xí)和表達(dá)受損被慢性壓力破壞。我們將在下文中看到，也有人建議它對(duì)習(xí)得性無(wú)助感的各個(gè)方面也有作用。

這種假設(shè)不太可能解釋在中央OFC和vlPFC操縱之后也被報(bào)道的負(fù)面偏見(jiàn)。類(lèi)似于對(duì)pgACC的微刺激，對(duì)獼猴尾OFC的微刺激也會(huì)誘導(dǎo)負(fù)性偏倚。由于該區(qū)域不僅投射到pgACC，而且標(biāo)記到紋狀體的紋狀體的輸入，因此有人提出它形成一個(gè)綜合網(wǎng)絡(luò)，參與在沖突下調(diào)節(jié)決策;然而，它的確切貢獻(xiàn)還有待確定。絨猴的中央OFC(主要是11區(qū))和vlPFC的更多吻側(cè)區(qū)域失活，也會(huì)在決策中誘導(dǎo)負(fù)性偏倚，盡管這可能是不同的潛在心理機(jī)制的結(jié)果。具體來(lái)說(shuō)，vlPFC，像區(qū)域25，在一個(gè)人行動(dòng)時(shí)它是基于體驗(yàn)獎(jiǎng)勵(lì)和懲罰的結(jié)果來(lái)幫助決策的，唯一的區(qū)別是，負(fù)面偏見(jiàn)是由區(qū)域25的過(guò)度活動(dòng)和vlPFC的活動(dòng)降低導(dǎo)致的。相反，11區(qū)失活只會(huì)引發(fā)基于這些經(jīng)歷的記憶的負(fù)面偏見(jiàn)，這些記憶依賴(lài)于OFC與杏仁核和前海馬體的相互作用。因此，有人假設(shè)OFC失活后的負(fù)偏倚可能是由于失去更新預(yù)期獎(jiǎng)懲結(jié)果價(jià)值的能力，可能導(dǎo)致不確定性，從而導(dǎo)致焦慮誘導(dǎo)的負(fù)偏倚。相反，vlPFC的興奮性毒性損傷導(dǎo)致的注意不靈活性可能導(dǎo)致對(duì)內(nèi)在顯著的負(fù)面結(jié)果的持續(xù)注意，通過(guò)自下而上的機(jī)制，這些負(fù)面結(jié)果自然地吸引我們的注意，但由于自上而下的注意控制的喪失，導(dǎo)致負(fù)面偏見(jiàn)的增加。下文將更詳細(xì)地說(shuō)明認(rèn)知功能障礙的作用。

習(xí)得性無(wú)助 LEARNED HELPLESSNESS

重性抑郁障礙患者

很少有研究調(diào)查了重度抑郁癥中習(xí)得性無(wú)助(以及相關(guān)的可控性構(gòu)造)和絕望的神經(jīng)相關(guān)性。Diener等人利用一種電生理標(biāo)記來(lái)反映基于PFC的應(yīng)激源不可控性評(píng)估(命令后負(fù)變異(PINV))，報(bào)告稱(chēng)，相對(duì)于對(duì)照組，未服用藥物的MDD患者在去除厭惡結(jié)果的控制之后恢復(fù)控制的情況下，前額PINV增強(qiáng)。此外，更高水平的無(wú)助感和PINV強(qiáng)度與反芻思維相關(guān)。盡管這些影響的確切的皮層來(lái)源尚不清楚，但這些數(shù)據(jù)表明，MDD患者更容易對(duì)應(yīng)激源感到不可控性，而且即使重新建立了對(duì)應(yīng)激源的控制，這種經(jīng)歷也會(huì)影響隨后與環(huán)境的相互作用。在一項(xiàng)使用圖論分析的研究中，一個(gè)模塊中的rsFC強(qiáng)度涉及幾個(gè)PFC區(qū)域(例如，背側(cè)和內(nèi)側(cè)額上回;OFC;額中回、前扣帶回)，而且與MDD的自我報(bào)告無(wú)助感呈正相關(guān)。最后，在一項(xiàng)控制金錢(qián)獎(jiǎng)勵(lì)或損失的任務(wù)中，與對(duì)照組不同的是，抑郁的個(gè)體對(duì)自我歸因的金錢(qián)收益和外部歸因的金錢(qián)收益沒(méi)有表現(xiàn)出更大的紋狀體激活。

盡管沒(méi)有集中在患者身上，其他的研究已經(jīng)對(duì)PFC區(qū)域(和皮質(zhì)紋狀體通路)有了重要的發(fā)現(xiàn)，這些區(qū)域可能介導(dǎo)MDD中絕望和習(xí)得性無(wú)助的出現(xiàn)。首先，能夠控制的想法的結(jié)果是有益的,在健康對(duì)照組的研究表明,與被動(dòng)地接受獎(jiǎng)勵(lì)相比，個(gè)人選擇可以引起更強(qiáng)的紋狀體(腹側(cè)和背側(cè))和PFC(額下回)激活（它們和抑郁癥狀呈負(fù)相關(guān)）。值得注意的是，控制感使所選選項(xiàng)的獎(jiǎng)勵(lì)價(jià)值增加了30%，尾部vmPFC的激活與這種價(jià)值膨脹有關(guān)。其次，在健康的對(duì)照組中，對(duì)厭惡結(jié)果的主觀(而非客觀)不可控降低了dlPFC和海馬旁回之間的FC(更普遍地說(shuō)，額頂葉執(zhí)行和顯著網(wǎng)絡(luò)之間的FC)，并損害了WM表現(xiàn)。第三，有研究探索了感知可控性的個(gè)體差異性如何調(diào)節(jié)疼痛感知，研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)有害刺激的反應(yīng)中，pgACC的激活反映了無(wú)法控制的疼痛是否比可控制的疼痛更令人厭惡。相反，在預(yù)期無(wú)法控制的疼痛時(shí)，較強(qiáng)的vlPFC激活與較低的疼痛評(píng)級(jí)相關(guān)。

總之，這些發(fā)現(xiàn)指出了PFC區(qū)域在可控性感知中的重要作用，以及它對(duì)事件效價(jià)的影響，從而緩和了應(yīng)激源的致抑郁效應(yīng)。由于這些證據(jù)，人們可以預(yù)期相反的情況——可控性增加和預(yù)期積極結(jié)果，也會(huì)涉及類(lèi)似的基于PFC的網(wǎng)絡(luò)。與這一猜想相一致的是，安慰劑鎮(zhèn)痛的神經(jīng)影像學(xué)研究表明，dlPFC、vlPFC、吻側(cè)vmPFC(以及pgACC)和中央OFC在疼痛反應(yīng)中表現(xiàn)出最一致的安慰劑相關(guān)激活增加。特別地，dlPFC區(qū)域在自上而下調(diào)控治療和安慰劑預(yù)期方面顯得尤為重要，而mPFC區(qū)域在預(yù)期結(jié)果編碼值方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了dlPFC在這些過(guò)程中的核心作用，短暫的dlPFC抑制(通過(guò)TMS)減少了安慰劑鎮(zhèn)痛的效果。

臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

與對(duì)MDD患者的研究相比，所謂的絕望樣行為一直是嚙齒動(dòng)物抑郁相關(guān)研究的重點(diǎn)之一，盡管如上所述，在FST和TST上主動(dòng)反應(yīng)的減少和增加更可能分別反映了主動(dòng)應(yīng)對(duì)向被動(dòng)應(yīng)對(duì)的轉(zhuǎn)變，反之亦然。而不是與慢性絕望或習(xí)得性無(wú)助本身相關(guān)。圖2和圖3詳細(xì)總結(jié)了使用慢性應(yīng)激模型或結(jié)合PFC和OFC干預(yù)的健康動(dòng)物的研究結(jié)果。通常，mPFC的研究并沒(méi)有區(qū)分PLc和ILc，盡管它們都暗示該區(qū)域作為一個(gè)整體參與了主動(dòng)和被動(dòng)應(yīng)對(duì)策略的調(diào)節(jié)。然而，當(dāng)這些區(qū)域被區(qū)別對(duì)待時(shí)，無(wú)論模型如何，PLc傾向于促進(jìn)積極應(yīng)對(duì)，而ILc似乎有相反的效果，促進(jìn)被動(dòng)應(yīng)對(duì)。然而，就獎(jiǎng)賞處理來(lái)看，ILc內(nèi)似乎存在著相反的急性和慢性效應(yīng)，延長(zhǎng)ILc錐體刺激60分鐘，反映了氯胺酮促進(jìn)FST積極應(yīng)對(duì)的作用。相反，IL的神經(jīng)元沉默(而不是PL)會(huì)在24小時(shí)后阻斷氯胺酮的作用，這表明氯胺酮的延遲作用取決于氯胺酮輸注時(shí)IL的完整性。

FST和TST表現(xiàn)的改變也與OFC內(nèi)的異?；顒?dòng)相關(guān)，包括抑制腹外側(cè)區(qū)組蛋白乙?；蟮谋粍?dòng)應(yīng)對(duì)行為、OFC-杏仁核通路的激活和每周向OFC外側(cè)注入5-HT2a激動(dòng)劑。相比之下，用毒蠅蕈醇持續(xù)滅活OFC兩周可增加積極應(yīng)對(duì)。然而，在缺乏對(duì)OFC總體活動(dòng)的不同干預(yù)的更深入理解的情況下，它和PLc、ILc的確切作用仍不清楚。然而，可以明確的是，在迄今所描述的所有研究中，PLc、ILc和OFC的干預(yù)都可以影響FST和TST測(cè)量的對(duì)急性、無(wú)法控制的壓力的反應(yīng)。

ILc和PLc在應(yīng)激行為反應(yīng)調(diào)控中的參與也體現(xiàn)在應(yīng)激源習(xí)得控制的免疫效果中，可以說(shuō)這與我們對(duì)MDD的理解更相關(guān)。這種可控性效應(yīng)取決于mPFC，特別是PLc，因?yàn)镻Lc在可控壓力下失活，會(huì)在一系列環(huán)境中破壞隨后的行為免疫效應(yīng)，比如動(dòng)物的行為就好像壓力是不可避免的或無(wú)法控制的。相比之下，ILc失活的影響似乎更局限于社會(huì)行為。此外，只有投射到中縫背核的PLc中的神經(jīng)元(而不是ILc)顯示了對(duì)逃避壓力的選擇性激活，因此能夠抑制與不可控性相關(guān)的血清素的長(zhǎng)時(shí)間釋放。PLc對(duì)可控性的貢獻(xiàn)與它對(duì)行動(dòng)-結(jié)果學(xué)習(xí)的參與相吻合，盡管到目前為止只報(bào)道了食欲領(lǐng)域。總之，這些發(fā)現(xiàn)與PLc積極保護(hù)行為免受壓力的有害后果的假設(shè)是一致的。

綜合MDD和臨床前動(dòng)物研究，很明顯，mPFC中的許多區(qū)域可能直接有助于學(xué)習(xí)和維持行動(dòng)-結(jié)果關(guān)聯(lián)（是人類(lèi)和其他動(dòng)物控制環(huán)境能力的基礎(chǔ)），或者間接地有助于獎(jiǎng)賞評(píng)估的更新（是可控制性水平的結(jié)果）。32區(qū)和24區(qū)似乎直接參與了評(píng)估，而內(nèi)側(cè)OFC/vmPFC可能與評(píng)估過(guò)程更相關(guān)。另外，OFC中心區(qū)域的貢獻(xiàn)可能也有所不同，它們與預(yù)測(cè)刺激的更新之間的聯(lián)系可能參與了預(yù)測(cè)刺激影響目標(biāo)導(dǎo)向行為的機(jī)制，即巴普洛夫-工具轉(zhuǎn)移。任何這些機(jī)制的破壞都可能扭曲MDD中的可控性的感知。

前額葉和執(zhí)行功能障礙

重性抑郁障礙患者的研究

PFC異常在MDD患者執(zhí)行功能障礙中的作用已被綜述。因此，以下部分提供更新和最廣泛被復(fù)制的發(fā)現(xiàn)的概要。使用各種執(zhí)行任務(wù)(如Stroop, Flanker, N-Back)的研究強(qiáng)調(diào)了在實(shí)驗(yàn)設(shè)置中表現(xiàn)出行為表現(xiàn)受損的重度抑郁癥患者的dACC和dlPFC區(qū)域的激活減少。有趣的是，在MDD受試者與對(duì)照組表現(xiàn)相同的研究中，MDD與增強(qiáng)的pgACC、dACC和左側(cè)dlPFC有關(guān)，并且緩解后pgACC的活化持續(xù)存在。這些發(fā)現(xiàn)表明，MDD患者的皮層(PFC)效率低下，隨著任務(wù)需求的增加，pgACC失活(更普遍的是DMN)和基于dlPFC的認(rèn)知控制區(qū)域的激活能力降低（如圖4g, h)。類(lèi)似地，在需要忽略與任務(wù)無(wú)關(guān)的負(fù)面線索或錯(cuò)誤后的行為調(diào)整的情況下，MDD與dlPFC和dACC的招募減少有關(guān)。

從最近的研究中的更多證據(jù)表明，從抑郁中恢復(fù)與在認(rèn)知任務(wù)中抑制pgACC(和DMN)的能力有關(guān)。在未用藥的MDD患者中，在WM任務(wù)中pgACC和mPFC (BA10)的前內(nèi)側(cè)PFC (amPFC)區(qū)域的更大失活預(yù)示著艾司西酞普蘭能更好地減輕癥狀(和更好地改善WM)。此外，治療前較強(qiáng)的dlPFC激活-加上較弱的dlPFC- amPFC功能連通性可以預(yù)測(cè)抑郁癥的恢復(fù)。值得注意的是，在相同的WM任務(wù)中，使amPFC失活減少而dlPFC-amPFC功能連通性增加的能力降低表明患者過(guò)去有MDD病史。此外，amPFC的失活減少與更多的反芻思維有關(guān)。最后，在氯胺酮輸注前24小時(shí)的情緒WM任務(wù)中，DMN(特別是dmPFC)更大的失活預(yù)示著TRD患者抑郁(尤其是認(rèn)知)癥狀的更大減輕。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明，在執(zhí)行任務(wù)期間去抑制DMN中的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)(pgACC, dmPFC)的能力對(duì)于癥狀減輕至關(guān)重要，而這種能力降低可能預(yù)示MDD易感性增加和更具反芻特質(zhì)。

臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

認(rèn)知功能障礙在抑郁癥相關(guān)的動(dòng)物研究中得到的關(guān)注較少，盡管如上所述，慢性應(yīng)激暴露導(dǎo)致了反應(yīng)和注意不靈活性、空間工作記憶受損和目標(biāo)導(dǎo)向行動(dòng)中對(duì)行動(dòng)結(jié)果偶然性和結(jié)果值的不敏感性。重要的是，認(rèn)知功能障礙可能會(huì)導(dǎo)致其他領(lǐng)域的缺陷，包括絕望、負(fù)面偏見(jiàn)和遲鈍的獎(jiǎng)勵(lì)處理。我們已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了依賴(lài)vlPFC的注意不靈活性如何導(dǎo)致難以脫離與威脅相關(guān)的刺激，并導(dǎo)致猴子的負(fù)面偏見(jiàn)，包括在接近回避決策的中斷。同樣,未能發(fā)現(xiàn)突發(fā)事件的行為與結(jié)果的變化(與猴子區(qū)域32和24功能受損、嚙齒動(dòng)物的PLc功能受損相關(guān))不僅可以造成在回避沖突決策中負(fù)面偏見(jiàn)，也會(huì)造成絕望或無(wú)助。顯然，與側(cè)前額葉區(qū)域相關(guān)的WM紊亂也可能導(dǎo)致決策功能受損，當(dāng)然，這些高階認(rèn)知區(qū)域的功能障礙與情緒的認(rèn)知重新評(píng)估有關(guān)。盡管研究普遍表明重度抑郁癥患者和健康人群在提供清晰認(rèn)知重評(píng)估指示的情緒調(diào)節(jié)任務(wù)上沒(méi)有或很少有差異。

已經(jīng)在慢性應(yīng)激模型的背景下進(jìn)行了認(rèn)知功能障礙的研究，它給我們提供了明確的證據(jù)——不同的PFC區(qū)域?qū)εc慢性應(yīng)激相關(guān)的不同行為有著不同貢獻(xiàn)。最初在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)，不同形式的認(rèn)知不靈活性與不同PFC區(qū)域的功能障礙有關(guān)。隨后對(duì)大鼠的研究揭示了一種類(lèi)似的功能障礙，即OFC專(zhuān)門(mén)促進(jìn)刺激-獎(jiǎng)勵(lì)關(guān)聯(lián)的低階反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)，而mPFC(與絨猴的vlPFC相反)選擇性地促進(jìn)高階注意集轉(zhuǎn)移。兩種形式的不靈活性在慢性應(yīng)激后都有報(bào)道，但只有應(yīng)激誘導(dǎo)的注意力集轉(zhuǎn)移缺陷可以通過(guò)在慢性治療期間的每個(gè)應(yīng)激階段之前將α 1、 β 1和β 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑局部注入mPFC來(lái)得到預(yù)防。而壓力誘發(fā)的逆轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)缺陷仍然存在。相反，丘腦-眶額內(nèi)側(cè)通路中的LTD和局部注射氯胺酮可以阻止后者。這些不同的療效與絕望、食欲消耗反應(yīng)和社交減弱的神經(jīng)機(jī)制形成對(duì)比——它們與mPFC和OFC的變化有關(guān)(見(jiàn)圖2和圖3)。因此，這些證據(jù)支持了這些測(cè)試測(cè)量的行為是多方面決定的假設(shè)——依賴(lài)于各種功能，包括與PLc、ILc和OFC相關(guān)的功能。負(fù)面的偏見(jiàn)也是多方面決定的——由靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物區(qū)域24、區(qū)域32、OFC和vlPFC的活動(dòng)改變引起。

總結(jié)

大量的文獻(xiàn)證明了重度抑郁癥患者存在PFC功能障礙，揭示了跨越許多PFC區(qū)域的功能、結(jié)構(gòu)和系統(tǒng)水平的異常。中間表型比以綜合征為基礎(chǔ)的概念化的“重度抑郁癥”能更合理地映射到神經(jīng)生物學(xué)異常，通過(guò)關(guān)注中間表型，發(fā)現(xiàn)MDD中的PFC異常根據(jù)所研究的功能域顯示出相反的模式。

因此，盡管MDD中的pgACC激活鈍化已經(jīng)出現(xiàn)在探索獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)過(guò)程的研究中(例如，獎(jiǎng)勵(lì)預(yù)期、消費(fèi)和學(xué)習(xí))，但在評(píng)估消極加工偏差和認(rèn)知控制的研究中已經(jīng)觀察到MDD中的pgACC增強(qiáng)(或缺乏廣泛的抑制pgACC的能力)。同樣，盡管dlPFC在與獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)的過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)過(guò)度激活(可能補(bǔ)償對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)線索的低活躍紋狀體反應(yīng))，但在需要情緒或壓力調(diào)節(jié)、認(rèn)知控制、將注意力轉(zhuǎn)移到外部任務(wù)要求上的任務(wù)中卻表現(xiàn)出激活不足。雖然內(nèi)容依賴(lài)性的神經(jīng)生物學(xué)異常的機(jī)制仍有待闡明，但可能是源自于對(duì)PFC區(qū)域的不同輸入(例如，來(lái)自獎(jiǎng)勵(lì)相關(guān)區(qū)域的輸入減弱，而來(lái)自威脅相關(guān)區(qū)域的輸入增加)和不同的神經(jīng)調(diào)節(jié)因子(例如，多巴胺和血清素)。未來(lái)研究的一個(gè)明確需求是，通過(guò)使用任務(wù)探測(cè)不同的RDoC域，在相同的樣本中評(píng)估這種內(nèi)容依賴(lài)性的模式。總的來(lái)說(shuō)，這篇文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)了MDD中的額-紋狀體、額-邊緣和皮質(zhì)-皮質(zhì)的連接障礙，這些障礙似乎與快感缺乏癥表型的出現(xiàn)和維持、負(fù)面加工偏見(jiàn)和習(xí)得性無(wú)助(絕望)密切相關(guān)。這些表型并不是獨(dú)立的，例如，對(duì)獎(jiǎng)勵(lì)的敏感性降低和對(duì)消極事件的主觀可控感的喪失，可能會(huì)誘發(fā)消極加工偏差。因此，MDD的個(gè)體變異最終可能源于重疊功能障礙區(qū)域之間的相互作用。

值得注意的是，其中一些功能障礙也出現(xiàn)在從未抑郁、無(wú)癥狀的重度抑郁癥患者的一級(jí)親屬中，這表明它們代表了易感性的標(biāo)志。具體來(lái)說(shuō)，抑郁(以及MDD)易感性的增加與以下因素有關(guān)：(1)在獎(jiǎng)勵(lì)任務(wù)中紋狀體激活不足和額紋狀體耦合不足;(2) dlPFC對(duì)負(fù)面信號(hào)的低激活;(3)邊緣區(qū)(pgACC、sgACC、杏仁核)對(duì)情緒信號(hào)反應(yīng)異?；钴S; (4)加工負(fù)性自我參考信息相關(guān)的PFC區(qū)域（vmPFC）與杏仁核的耦合增強(qiáng); (5)情緒認(rèn)知控制相關(guān)的PFC區(qū)域(dmPFC/dACC)與杏仁核之間的耦合減少。這一信息很重要，因?yàn)樗鼜?qiáng)調(diào)了預(yù)防/干預(yù)的可能目標(biāo)，包括基于正念的心理治療，針對(duì)杏仁核或dlPFC的神經(jīng)反饋或神經(jīng)刺激。進(jìn)一步研究的一個(gè)重要領(lǐng)域?qū)⑹谴_定目前的研究結(jié)果對(duì)于MDD的特異性，特別是因?yàn)镸DD通常與其他精神疾病共病。雖然人類(lèi)神經(jīng)影像學(xué)研究通常報(bào)告共病的程度，但很少正式測(cè)試這些發(fā)現(xiàn)是否真的是特定于MDD的。一個(gè)重要的例外是Pan和同事們最近的研究，他們發(fā)現(xiàn)大腦獎(jiǎng)勵(lì)通路中的靜息狀態(tài)功能連接預(yù)測(cè)了3年后抑郁癥的新發(fā)作——但不是ADHD、焦慮或藥物濫用。

未來(lái)的方向和臨床意義

同時(shí)，慢性應(yīng)激模型和其他健康動(dòng)物干預(yù)的結(jié)果為PFC(包括OFC和ACC)失調(diào)誘導(dǎo)MDD的這些中間表型提供了因果證據(jù)。雖然前者對(duì)于MDD的顯著異質(zhì)性和治療效果的顯著個(gè)體差異僅提供了有限的見(jiàn)解，但有來(lái)自后者的一些證據(jù)(例如，干預(yù)NHP區(qū)域25,14，11和12存在功能差異，氯胺酮對(duì)區(qū)域25誘發(fā)的焦慮和類(lèi)似快感缺乏癥的絨猴行為有不同影響)。我們認(rèn)為，在某種程度上，病因和治療反應(yīng)的差異可能來(lái)自于個(gè)體前額葉調(diào)節(jié)失調(diào)的不同形式，例如sgACC、外側(cè)OFC的過(guò)度激活和中央OFC、dlPFC的激活不足。這些區(qū)域不僅有不同的功能，而且還受到不同的神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，通過(guò)不同的受體亞型，與不同的細(xì)胞和分子途徑相關(guān)。因此，它們的失調(diào)差異可能對(duì)個(gè)體間對(duì)藥物治療的敏感性差異產(chǎn)生顯著影響，這使得我們區(qū)分它們的能力至關(guān)重要。

未來(lái)的研究新方向應(yīng)該包括：(i)使用病毒介導(dǎo)的策略在選擇性MDD相關(guān)的前額葉回路中誘發(fā)更多的慢性變化，例如區(qū)域25慢性激活；(ii)使用鈣成像縱向監(jiān)測(cè)活腦組織中的慢性表型，并在可能的情況下與(iii)動(dòng)物MRI和PET結(jié)合，以揭示與實(shí)驗(yàn)干預(yù)相關(guān)的全腦活動(dòng)變化，并促進(jìn)人與動(dòng)物的比較。

最后，采用計(jì)算精神病學(xué)方法給當(dāng)前的研究提供了前所未有的機(jī)會(huì)——包括使用深度學(xué)習(xí)和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)來(lái)診斷重度抑郁癥和預(yù)測(cè)治療反應(yīng)，特別是當(dāng)結(jié)合改進(jìn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)確定精準(zhǔn)的心理結(jié)構(gòu)時(shí)。具體來(lái)說(shuō)，盡管許多研究都把矛頭指向消極的處理偏見(jiàn)，“傳統(tǒng)的”行為或神經(jīng)變量通常無(wú)法解開(kāi)這種偏見(jiàn)是由于獎(jiǎng)勵(lì)敏感性降低還是回避增加，或者兩者都是。計(jì)算建模的方法允許對(duì)其進(jìn)行區(qū)分，包括對(duì)人類(lèi)的fMRI激活和非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)或嚙齒動(dòng)物的神經(jīng)元記錄回歸相同的計(jì)算參數(shù)。我們認(rèn)為，即使跨物種的任務(wù)由于實(shí)際的限制而不相同，表明干預(yù)(例如，給定的藥理學(xué)操作)以相似的方式影響跨物種的計(jì)算過(guò)程，這大大減少了轉(zhuǎn)化的鴻溝。最終，我們相信這些方法和當(dāng)前綜述中強(qiáng)調(diào)的方法將有助于減少轉(zhuǎn)化的鴻溝，并加速抑郁癥新療法的發(fā)展。

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