失匹配負波（MMN）是精神分裂癥皮質(zhì)功能失調(diào)中最具有代表性的生物標記之一。MMN生成器被認為是由皮質(zhì)N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受體介導(dǎo)的活動，主要定位在初級和次級聽覺區(qū)域。然而，MMN在局部腦環(huán)路水平上的產(chǎn)生機制仍未有全面的理解。本文綜合了基于神經(jīng)振蕩發(fā)現(xiàn)的MMN在腦環(huán)路層面的最新研究。在神經(jīng)振蕩（即事件相關(guān)頻譜擾動，ERSP）方法中，對于感覺刺激的反應(yīng)，在進行分析前被劃分成潛在的頻帶。MMN主要反映在θ頻段（4-7Hz）的活動，這被認為主要取決于皮質(zhì)錐體神經(jīng)元和促生長抑制素（SST）-局部環(huán)路GABAergic中間神經(jīng)元的交互作用。不僅在MMN中，在其他聽覺和視覺環(huán)境中也觀察到與精神分裂癥相關(guān)的θ生成缺陷。在局部環(huán)路水平上，SST中間神經(jīng)元被認為是對皮質(zhì)錐體間神經(jīng)元保持強抑制作用。SST（促生長抑制素）中間神經(jīng)元又被一類表達血管活性腸多肽（VIP）的中間神經(jīng)元所抑制。在嚙齒類動物中，SST中間神經(jīng)元已被證明會對新異刺激和標準刺激選擇性地產(chǎn)生不同的反應(yīng)，對于SST中間神經(jīng)元的抑制被認為是選擇性地抑制了嚙齒類動物視覺皮層中對于新異刺激相關(guān)的活動。本文在此提出，正如MMN相關(guān)研究所證明的，θ頻段的生成缺陷可能很大程度上解釋了精神分裂癥出現(xiàn)的皮質(zhì)功能障礙，并且可能與皮質(zhì)錐體神經(jīng)元與局部環(huán)路的SST-GABAergic中間神經(jīng)元交互作用的損傷有關(guān)。本文發(fā)表在Schizophrenia Research雜志。(可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文及補充材料，另思影提供免費文獻下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號入群，原文也會在群里發(fā)布)。精神分裂癥是一種嚴重的神經(jīng)型精神類疾病，影響了世界上百分之一以上的群體。精神分裂癥的傳統(tǒng)模型主要集中在限定的大腦區(qū)域內(nèi)的功能障礙，比如前額葉或者海馬體。然而，近期越來越多的研究模型認為，精神分裂癥會影響大范圍的腦區(qū)，包括感覺皮層和皮層下神經(jīng)通路。支持皮質(zhì)功能障礙分布式模型的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)之一是對持續(xù)時間和音調(diào)偏差的失匹配負波(MMN)缺陷的初步證明，以及隨后的研究將這些缺陷與聽覺皮層水平的N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受體（N-methyl-D-aspartate-type glutamate receptors，NMDAR）功能障礙聯(lián)系起來。接下來的功能成像和腦磁圖研究相繼證實了精神分裂癥患者在聽覺皮層水平的感覺處理上的障礙。 同時，大量的研究文獻記錄了其他感覺系統(tǒng)的功能損傷，比如視覺大細胞（magnocellular）通路。與MMN一致，對大細胞偏向性的刺激產(chǎn)生視覺P1事件相關(guān)電位(ERP)受損是精神分裂癥相關(guān)研究結(jié)果的證明，可能反映了皮質(zhì)下和皮質(zhì)的損傷。然而，ERP研究的一個局限性在于，在生理層面提供的信息廣泛，而在細胞電路層面提供的信息相對有限。近年來的一個主要發(fā)展在于越來越多的研究使用神經(jīng)振蕩(“時間頻率”，又稱事件相關(guān)頻譜振蕩，ERSP)來研究ERP干擾下的局部和分布式神經(jīng)電路機制，比如精神分裂癥中的MMN產(chǎn)生機制。在神經(jīng)振蕩分析方法中，神經(jīng)生理學(xué)數(shù)據(jù)在處理前首先根據(jù)基本的頻譜內(nèi)容進行分解。典型的頻段包括δ(0.5–4Hz)，θ(4–7Hz)，α(8–12Hz)，β(12–24Hz)以及γ(大于24Hz) 頻率范圍。每個頻段內(nèi)活動的功率和時間的關(guān)系，以及跨試次的試次間一致性(ITC)，也被稱為相位鎖定，都有單獨的測量結(jié)果。神經(jīng)振蕩現(xiàn)象下的局部環(huán)路機制在動物模型中得到了研究，特別是關(guān)于離散中間神經(jīng)元（discrete interneuron types）的功能。迄今為止，γ頻段的產(chǎn)生缺陷在精神分裂的研究中得到了廣泛的證明，被認為是與小清蛋白(PV)型中間神經(jīng)元有關(guān)。然而，近年來，研究者越來越多地關(guān)注于其他低頻活動的損傷，與其他中間神經(jīng)元的功能障礙有關(guān)。對低頻振蕩的興趣被點燃，特別是在聽覺成分中的MMN以及聽覺N1中，其主要反映在θ頻段在精神分裂癥中受損。然而，在精神分裂癥的感覺系統(tǒng)和認知系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了θ波段的缺失，證明了MMN可能反應(yīng)了局部環(huán)路的功能障礙，包括非PV中間神經(jīng)元，特別是SST（促生長抑制素）型中間神經(jīng)元。本文回顧了關(guān)于精神分裂癥中跨感覺模態(tài)的θ頻段功能障礙以及GABA中間神經(jīng)元環(huán)路相關(guān)的文獻。這些發(fā)現(xiàn)使得我們可以對精神分裂癥中MMN受損的神經(jīng)機制進行重新建模。MMN是在20世紀80年代初首次發(fā)現(xiàn)的ERP成分，是對加工過程間的比較的響應(yīng)而不是對于特定獨立的刺激進行的響應(yīng)。因此，它被認為是反應(yīng)了聽覺皮層的“基本信息”。這一過程最近被重新定義為“預(yù)測錯誤”，反映了由前一刺激模式產(chǎn)生的期望與后一刺激呈現(xiàn)之間的不匹配性。目前，編碼“預(yù)測”的記憶模板的本質(zhì)屬性仍然不明確。MMN反映了對于當(dāng)前呈現(xiàn)的刺激與記憶模板的不匹配的檢驗結(jié)果。MMN的一個關(guān)鍵特性在于，對比感覺電位，它在強度發(fā)生巨大變化的時候，潛伏期幾乎維持不變。MMN的潛伏期主要是由標準刺激和新異刺激之間的差異程度引起，隨著差異程度的降低而逐漸變化。因此，MMN不完全是由“自下而上”驅(qū)動的，MMN反映了以初級和次級聽覺皮層為中心的皮層下-皮層網(wǎng)絡(luò)的環(huán)路處理過程。這些神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)累積信息用以判定“不匹配”是否出現(xiàn)。這些網(wǎng)絡(luò)的確切位置可能很大程度取決于所涉及的新異刺激類型，擁有簡單的感覺特征的新異刺激甚至?xí)|發(fā)對皮層下結(jié)構(gòu)的探測，比如下丘腦或者是丘腦內(nèi)側(cè)膝狀核。而更復(fù)雜的特征的新異刺激則會觸發(fā)對更高階的皮層結(jié)構(gòu)以及邊緣系統(tǒng)的探測。在精神分裂癥中，MMN產(chǎn)生缺陷在標準的時間領(lǐng)域的ERP研究中得到廣泛的證實，并且在音調(diào)、持續(xù)時間以及強度類型的新異刺激研究中都很好地重復(fù)發(fā)現(xiàn)類似的MMN缺失。在大約15年前，最早的研究證據(jù)表明，MMN反映了非PV相關(guān)的病理特征的出現(xiàn)，以及最初的對于MMN的神經(jīng)振蕩研究分析表明，首先MMN主要是與θ頻段功率的增加相關(guān)；其次，MMN缺失在精神分裂癥中反映了θ頻段活動的減少 (圖. 1A)。無論是在健康人群被試中還是精神分裂癥患者中的研究結(jié)果都證實了這些結(jié)論。最近的一項研究不僅證實了這些缺失的存在，而且還證明了不同的MMN類型背后的不同機制(圖. 1B)。在這項研究中，分別對頻率、強度以及持續(xù)時間的新異刺激進行神經(jīng)振蕩分析。分析不僅關(guān)注誘發(fā)（evoked）功率，而且還有ITC（跨試次的試次間一致性）以及單試次功率。與先前的研究報告一致，對所有三種類型的MMN主要發(fā)生在θ頻段內(nèi)。然而，在不同類型的新異刺激下觀察到了不同模式的缺失情況，頻率MMN主要反映在單試次功率的增加；強度、持續(xù)時間MMN主要反映在ITC的增加。此外，雖然頻率MMN主要和初級和刺激聽覺皮層的局部環(huán)路的功能連接相關(guān)，但強度和持續(xù)時間MMN與涉及處理時間和節(jié)奏的大規(guī)模感知運動網(wǎng)絡(luò)的功能連接相關(guān)。更進一步，對于MMN的神經(jīng)振蕩分析在嚙齒類動物以及臨床上的NMDAR（谷氨酸受體）模型也有研究。最近幾年，嚙齒類動物相關(guān)的MMN實驗已經(jīng)得到了很好的證實，并得出結(jié)果可以反映偏差相關(guān)的活動。與人類一樣，嚙齒類動物的MMN活動主要表現(xiàn)在θ頻段。此外，如人類研究結(jié)果，嚙齒類動物的MMN可能被NMDAR拮抗劑抑制，這種抑制效果可能被NMDAR促進劑反轉(zhuǎn)，如甘氨酸。我們最近的研究結(jié)果還表明NMDAR促進劑D-絲氨酸可以調(diào)節(jié)MMN的θ功率。最后，盡管與MMN相關(guān)的主要功率來自θ波段的活動的改變，與偏差相關(guān)的活動還是可能發(fā)生在其他頻段（例如，β或者γ頻段），尤其是當(dāng)用顱內(nèi)電極來單獨探查聽覺皮層的活動時。但是，該活動通常不與MMN一致，因此這也可能反映了對偏差的反應(yīng)與檢測的不同階段。總的來說，這些發(fā)現(xiàn)首先表明了MMN也許是對精神分裂癥進行表征的新的神經(jīng)生物學(xué)標記，主要反映在θ波段而不是γ波段，因此這可能是代表了錐體神經(jīng)元與非PV型GABA能中間神經(jīng)元之間的相互作用。特別是，SST中間神經(jīng)元是已知的參與聽覺皮層內(nèi)NMDAR依賴的偏差相關(guān)活動的神經(jīng)元，因此，這也可能是與局部MMN產(chǎn)生相關(guān)的調(diào)制環(huán)路的候選機制。最近證明θ頻段活動的另一種方法是使用重復(fù)的成對音調(diào)匹配范式（repetitive paired tone matching paradigm）。在這個范式中，被試不是被動地聽重復(fù)出現(xiàn)的新異刺激，而是聽到成對的音調(diào)（S1，S2）并回答第二個音調(diào)是高于還是低于第一個音調(diào)。因此，在這個任務(wù)中，并不是要形成跨音調(diào)的記憶模板，而是需要形成基于“固定的”S1音調(diào)的記憶模板，然后必須長期保留以便與S2進行對比。盡管這個任務(wù)最初是基于閱讀障礙研究的背景下開發(fā)出來的，但是最近的研究將其適用范圍擴展到了精神分裂癥患者的研究中。健康人群在進行該任務(wù)時，對于S1刺激在連續(xù)成對音調(diào)出現(xiàn)時的隨機變化表現(xiàn)得非常穩(wěn)定，在S1刺激保持不變時，任務(wù)表現(xiàn)逐漸改善，表明大腦內(nèi)聽覺區(qū)的局部皮質(zhì)具有可塑性?；加虚喿x障礙的人群在隨機變化的S1刺激條件下，表現(xiàn)正常；但是在固定S1刺激的條件下，并沒有出現(xiàn)任務(wù)表現(xiàn)提升的情況。按照反向?qū)蛹壓透兄X學(xué)習(xí)模型的解釋，這反映了病人的“錨定”缺陷。相比之下，精神分裂癥人群在隨機S1條件以及固定S1條件中都表現(xiàn)得不好，反映了我們假定的患者在低層次聽覺信息處理以及局部聽覺可塑性都出現(xiàn)了功能障礙。這些缺陷都非常的嚴重，并且與高級障礙比如聽覺工作記憶、情緒識別以及閱讀的損傷有高度相關(guān)。因此，在音調(diào)匹配任務(wù)過程中，聽覺可塑性受損的神經(jīng)機制可能給精神分裂癥的病理生理學(xué)局部環(huán)路機制提供了關(guān)鍵見解。在ERP分析中，該范式下表現(xiàn)的主要的神經(jīng)生理相關(guān)因素包括了S1和S2刺激中突出的聽覺N1和P2成分(圖2A)。在閱讀障礙中，N1反應(yīng)出現(xiàn)，但是P2成分出現(xiàn)損失，反應(yīng)了從上而下的抑制作用的失敗。相比之下，在精神分裂癥中，N1和P2成分的產(chǎn)生都出現(xiàn)了損失，反應(yīng)了早期處理階段的損傷(圖2B)。最近，神經(jīng)振蕩模式研究結(jié)果也對這一范式進行了回答。正如，在MMN和其他簡單的聽覺刺激范式，對標準刺激的反應(yīng)主要在θ頻段，并且在ITC和單試次功率分析上也有對應(yīng)的增加。除了與N1成分反應(yīng)相關(guān)的刺激鎖定的θ活動，在保持期間，θ和α范圍內(nèi)的活動持續(xù)降低。隨后，反應(yīng)鎖定的θ反應(yīng)出現(xiàn)在行為反應(yīng)前的運動準備間隔期間 (圖 2C)。在這個范式中，精神分裂癥患者在對S1和S2刺激的θ波段的反應(yīng)表現(xiàn)出非常顯著的缺陷，并且在運動準備階段的θ波段激活也有下降。與MMN的結(jié)果類似，在ITC和功率分析中發(fā)現(xiàn)了θ活動的降低，這表明了局部θ產(chǎn)生機制的普遍功能障礙。NMDAR促進劑D-絲氨酸（NMDAR agonist D-serine）的反復(fù)間歇性干預(yù)顯著提高了該任務(wù)中的可塑性，改善了精神分裂癥中出現(xiàn)的缺陷，D-絲氨酸治療也明顯增強了θ反應(yīng)，在準備階段θ反應(yīng)的增強與音調(diào)匹配能力的改善有著顯著相關(guān)。因此，與MMN結(jié)果一樣，聽覺可塑性范式中出現(xiàn)的缺陷主要在θ頻段神經(jīng)生理活動的受損，而與治療相關(guān)的行為功能的改善與治療相關(guān)的局部θ活動的調(diào)控相關(guān)。此外，用NMDAR拮抗劑D-絲氨酸（NMDAR antagonist D-serine）進行干預(yù)可增強θ活動，這進一步支持了NMDAR在皮質(zhì)θ節(jié)律產(chǎn)生中的作用。A. 在MMN范式中，對標準和新異刺激的神經(jīng)振蕩（頻譜）功率，顯示在θ頻率范圍（4-7Hz）內(nèi)，控制組中的新異刺激對標準刺激的反應(yīng)有顯著提升，而在病人組中的激活卻下降了。B. 時頻圖的結(jié)果顯示不同頻率的反應(yīng)與時間成函數(shù)關(guān)系。黑框表示θ活動與MMN活動一致。C. 柱狀圖顯示病人組與控制組相比，功率和ITC分析結(jié)果都有下降。圖2.精神分裂癥患者和控制組在重復(fù)音調(diào)匹配任務(wù)中的θ反應(yīng)。 A. 各組對配對音調(diào)的ERP反應(yīng)。 B. 對第一個刺激（S1）和第二個刺激（S2）的反應(yīng)幅度條形圖。*p < 0.05, ***p < 0.001. C. 反應(yīng)的時頻分析結(jié)果，對于S1和S2刺激顯著的θ頻段ITC (上圖) 以及功率分析 (下圖)，以及反應(yīng)準備階段 (上圖)θ頻段ITC值以及保持階段θ功率降低 (下圖)。病人在對S1和S2刺激的θ反應(yīng)都顯示出明顯的缺陷，運動準備階段減少的θ反應(yīng)與受損的任務(wù)表現(xiàn)相關(guān)。如果您對認知心理相關(guān)的數(shù)據(jù)處理（如fNIRS，EEG等）感興趣，歡迎瀏覽思影科技課程及服務(wù)，可瀏覽以下鏈接（可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費文獻下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號入群)：
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最后，雖然對精神分裂癥患者聽覺系統(tǒng)的神經(jīng)生理性缺陷的研究最為廣泛，但最近幾年來也積累了大量的關(guān)于視覺處理損傷相關(guān)的研究。人類的視覺系統(tǒng)被分為兩個不同的皮質(zhì)下通路：大細胞系統(tǒng)，專門用于低分辨率信息的快速傳輸；小細胞系統(tǒng)，專門用于高分辨率信息的慢速傳輸，包括顏色。因此，低對比度、低空間頻率（LSF）的刺激偏向于大細胞系統(tǒng)的激活；而高對比度、高空間頻率（HSF）的刺激則偏向于小細胞系統(tǒng)的激活。一般來說，精神分裂癥患者在早期視覺處理方面表現(xiàn)出嚴重的缺陷，這些缺陷主要偏向于大細胞系統(tǒng)的損傷。大細胞系統(tǒng)的功能損傷在fMRI研究中也有發(fā)現(xiàn)，表明了對低對比度、低空間頻率的刺激的視覺反應(yīng)的減少。精神分裂癥患者大細胞功能的損傷，導(dǎo)致了一系列的高級認知障礙，包括面部處理、知覺閉塞以及閱讀能力受損。最近，視覺的感覺反應(yīng)同樣在時間-頻率領(lǐng)域得到了評估。與聽覺系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)類似，對簡單視覺刺激比如Gabor圖塊的最初反應(yīng)主要反映到θ波頻段。在視覺和聽覺系統(tǒng)中，患者在θ頻率產(chǎn)生上出現(xiàn)障礙，特別是對大細胞偏向的LSF刺激(圖3A)。此外，與聽覺系統(tǒng)一樣，這些缺失與任務(wù)中損壞的目標探測有關(guān)(圖3B)。在視覺和聽覺系統(tǒng)中，精神分裂癥樣的視覺P1產(chǎn)生缺陷，在通過局部視覺系統(tǒng)內(nèi)NMDAR拮抗劑的調(diào)制下重新產(chǎn)生。近期，在選擇性激活PV型中間神經(jīng)元之后，這樣的增益被發(fā)現(xiàn)有所減少，這與過度的PV介導(dǎo)的抑制可能有助于精神分裂癥的NMDAR障礙的概念一致。這些結(jié)果也與一些研究一樣，表明氯胺酮在小鼠中的應(yīng)用增加了γ頻率范圍內(nèi)的活動，但減少了θ范圍內(nèi)的活動。因此，精神分裂癥患者的θ反應(yīng)出現(xiàn)了類似的跨模態(tài)的產(chǎn)生缺陷，表明θ產(chǎn)生機制出現(xiàn)了普遍的缺失。4.θ活動和MMN生成的神經(jīng)相關(guān)除了提供一種方法來比較人類跨模態(tài)的反應(yīng)模式外，神經(jīng)振蕩方法還提供了一種更好的方式來轉(zhuǎn)化物種間的反應(yīng)模式。一個長期存在的分子模型提出，頭皮表面記錄的MMN主要來源于電流流經(jīng)淺聽皮質(zhì)錐體神經(jīng)元上開放的、未阻塞的NMDAR通道。這個模型在一些結(jié)果上得到強烈的支持，比如：NMDAR拮抗劑的能力，如氯胺酮或者PCP能夠阻斷MMN的產(chǎn)生，存在于人類、靈長類動物以及嚙齒類動物模型中。在這些模型中，MMN所依賴的去抑制通道取決于局部皮質(zhì)抑制的錐體神經(jīng)元的閾下去極化，從而導(dǎo)致電位釋放依賴的鎂離子通道NMDAR的阻斷。然而，由于NMDAR具有電壓和配體的雙重敏感性 (Javitt and Zukin, 1990, 1991)，在沒有突觸前谷氨酸釋放的情況下，沒有電流通過未阻斷的NMDAR通道。然而，當(dāng)一個新異刺激出現(xiàn)的時候，對新異刺激敏感的皮層中突觸前谷氨酸釋放后，逐漸打開了這些神經(jīng)元上未阻斷的通道，使得電流增強(圖. 4A)。起初檢驗這些模型的研究主要基于靈長類動物的聽覺皮層上的記錄。近來的一些研究已經(jīng)從小鼠的聽覺皮層上的上皮層錐體神經(jīng)元進行細胞內(nèi)記錄。此外，這些神經(jīng)活動被NMDAR拮抗體MK-801進入上皮層錐體神經(jīng)元的細胞內(nèi)給藥所阻斷，支持了聽覺錐體神經(jīng)元作為MMN產(chǎn)生器的作用。然而，直到最近，幾乎沒有任何信息可以用來確定哪種特別的細胞類型，可能參與了聽覺錐體神經(jīng)元編碼特殊刺激類型的抑制以及錐體神經(jīng)元的去抑制，以及可能發(fā)生潛在機制。此外，還沒有任何轉(zhuǎn)化分析的方法可以應(yīng)用到跨物種研究的假設(shè)中。最近對GABA能腦神經(jīng)環(huán)路理解的研究取得了一些進展，以及最近在人類和嚙齒類動物的研究中發(fā)現(xiàn)的MMN到θ頻段活動的映射，使得MMN產(chǎn)生的局部環(huán)路模型可以得到進一步發(fā)展。一般來說，大腦的振蕩反應(yīng)被認為是反映了谷氨酸錐體神經(jīng)元和局部環(huán)路GABA能中間神經(jīng)元之間的相互作用。此外，除了含有PV和SST的中間神經(jīng)元，第三種類型的中間神經(jīng)元被歸類為基于鈣蛋白（CR），血管活性腸多肽（VIP）或者5-羥色胺3a（5-HT3a）受體結(jié)合(圖4B)。PV中間神經(jīng)元是中間神經(jīng)元類研究的最好的。這些中間神經(jīng)元表現(xiàn)出一種快速爆發(fā)的表型，這部分是由PV的鈣緩沖特性促成的。這些中間神經(jīng)元在錐體中間神經(jīng)元周圍形成了抑制網(wǎng)絡(luò)，因此調(diào)節(jié)了皮質(zhì)柱內(nèi)的整體激活程度。在精神分裂癥中，GABA合成谷氨酸脫羧酶（GAD67）表達的減少被認為是從屬于錐體神經(jīng)元的NMDAR障礙，導(dǎo)致了氧化應(yīng)激和白細胞介素-6等因子的產(chǎn)生，這又導(dǎo)致了抑制性中間神經(jīng)元GAD表達的補償性下調(diào)。這種長期性的下調(diào)可能導(dǎo)致連續(xù)的γ活動過剩，以及刺激后的調(diào)節(jié)功能損傷。 與NMDAR在精神分裂癥中的γ過量產(chǎn)生的作用一致，敲除錐體神經(jīng)元或敲除嚙齒類動物的PV中間神經(jīng)元上的NMDAR會誘發(fā)γ活動的持續(xù)增強，并且損壞刺激驅(qū)動的γ活動，類似精神分裂癥研究中發(fā)現(xiàn)的那樣。然而，與MMN相比，使用聽覺穩(wěn)態(tài)反應(yīng)等方法測量的γ產(chǎn)生缺陷與認知障礙或者功能結(jié)果沒有很緊密的聯(lián)系。鑒于γ頻段活動對MMN產(chǎn)生的貢獻有限，PV中間神經(jīng)元的缺失可能對精神分裂癥MMN的缺失的解釋也有限。 與PV中間神經(jīng)元相反，SST（促生長抑制素）中間神經(jīng)元表現(xiàn)出較慢的放電頻率，因此更適合于作為低頻振蕩的基礎(chǔ)，比如θ頻率。此外，SST表現(xiàn)出頻率相關(guān)的調(diào)諧曲線，因此，很適合于調(diào)節(jié)中樞周圍的抑制，也就是聽覺適應(yīng)和MMN產(chǎn)生的基礎(chǔ)。最近，基于對嚙齒類動物的觀察，SST中間神經(jīng)元的靜默會導(dǎo)致它們的視覺MMN的消失，也就支持了SST中間神經(jīng)元在聽覺MMN的參與性。同樣，在嚙齒類動物的聽覺皮層中，SST中間神經(jīng)元中觀察到的偏差相關(guān)的晚期反應(yīng)，其特征適合于MMN的產(chǎn)生基礎(chǔ)。因此，MMN生成的一個合理模型是：聽覺皮層中的表層錐體神經(jīng)元受到表層SST型中間神經(jīng)元的抑制控制，而這個過程被認為是自發(fā)性激活的。對SST中間神經(jīng)元的選擇性群體抑制可能導(dǎo)致上皮層錐體中間神經(jīng)元的閾下去極化，這將使得NMDAR通道強直（tonic）解除。這種強直解除有助于維持記憶或“預(yù)測”模板的產(chǎn)生，是MMN產(chǎn)生的基礎(chǔ)。這些新異刺激激活下的神經(jīng)元使得前個標準刺激激活下還未傳遞過來的電流變得更大。 與PV中間神經(jīng)元一樣，SST以及相關(guān)基因表達的改變在精神病患者中被發(fā)現(xiàn)，因此這可能導(dǎo)致了皮質(zhì)功能性障礙。此外，有人認為，GAD67/PV表達的缺失可能與SST表達紊亂同時出現(xiàn)，產(chǎn)生了“低GABA標記”的亞型，可能導(dǎo)致神經(jīng)振蕩活動的紊亂，這在精神分裂癥的不同頻段和皮質(zhì)區(qū)域都可以觀察到。 除了NMDAR拮抗劑，MMN對膽堿能制劑(如,尼古丁)的調(diào)節(jié)也非常敏感。膽堿能制劑被認為可以調(diào)節(jié)海馬的θ活動，部分是通過調(diào)節(jié)局部SST中間神經(jīng)元。然而，膽堿能對MMN產(chǎn)生的影響有多大程度受到主要神經(jīng)元、SST與其他中間神經(jīng)元的調(diào)節(jié)機制還存在疑問。大麻素或許也能調(diào)節(jié)MMN以及θ節(jié)律的產(chǎn)生，更進一步地支持這些過程之間的聯(lián)系。圖3. 視覺特征注意任務(wù)中對低(LSF)和高 (HSF)空間頻率刺激的θ頻率反應(yīng)。 A. HSF和LSF標準的時頻分析結(jié)果表明對LSF刺激的θ反應(yīng)顯著減少。B. 逐步回歸分析表明受損的θ反應(yīng)和任務(wù)的準確性有顯著相關(guān)，以及后期處理階段(α事件相關(guān)失同步, ERD) 反過來又和注意力警覺性(Att/Vig)和視覺學(xué)習(xí) (VisL) 中MATRICS公共認知(MCCB) 因子的表現(xiàn)損失相關(guān).圖4. MMN生成障礙的神經(jīng)模型。
A. NMDAR參與標準刺激和新異刺激表征的示意圖，顯示了對新異MMN刺激敏感的NMDAR阻塞的去抑制效應(yīng)。B. 皮質(zhì)柱示意圖表明小清蛋白(PV)，生長抑素 (SST)以及鈣蛋白/血管活性腸多肽(CR/VIP)中間神經(jīng)元和局部中間神經(jīng)元的位置。 最近對GABA能“接線”（wiring）的理解能夠幫助找到MMN產(chǎn)生的潛在的去抑制軌跡來源（prediction coding）的理解。特別是，CR/VIP中間神經(jīng)元的軸突端被認為是受限于個別皮質(zhì)柱，并且抑制了其中的SST中間神經(jīng)元。這些中間神經(jīng)元的激活被引入一個“洞”（hole），進入受到SST中間神經(jīng)元施加的抑制的覆蓋范圍內(nèi)。認知任務(wù)中對這些神經(jīng)元自上而下的激活被認為是通過選擇性地消除對需要注意的特征敏感的神經(jīng)元的抑制，來調(diào)節(jié)注意選擇或者感覺調(diào)節(jié)，導(dǎo)致隨后的皮質(zhì)反應(yīng)增強。 因此，MMN產(chǎn)生的一個潛在局部環(huán)路模型是標準刺激激活皮質(zhì)柱對不同物理特征敏感的CR/VIP中間神經(jīng)元，導(dǎo)致局部去抑制和NMDAR對錐體中間神經(jīng)元的消阻(圖4B)。隨后，這些去抑制化的皮質(zhì)柱被新異刺激激活，可能導(dǎo)致MMN的產(chǎn)生。類似的，在聽覺記憶范式中，CR/VIP中間神經(jīng)元對周圍腦區(qū)SST神經(jīng)元的抑制可能導(dǎo)致音調(diào)匹配任務(wù)中的記憶階段周圍腦區(qū)的θ活動的持續(xù)增加，同時中心-周圍的增加導(dǎo)致了皮質(zhì)表面類似于之前報告過的γ活動的減少。因此，局部SST調(diào)控的失敗可能解釋了對新異刺激的θ反應(yīng)的增加的失敗以及在重復(fù)音調(diào)匹配任務(wù)記憶階段的θ反應(yīng)的減少的失敗。 最后，一個關(guān)鍵的問題是，精神分裂癥患者MMN的產(chǎn)生的缺陷多大程度是由于NMDAR介導(dǎo)的興奮性驅(qū)動到抑制性中間神經(jīng)元的損失，還是代表了系統(tǒng)內(nèi)其他節(jié)點的功能性障礙相關(guān)的其他缺陷。MMN產(chǎn)生缺陷的事實一致證明了簡單測量到的θ頻段（聽覺N1和視覺ERP）的效應(yīng)，更支持了可能存在的依賴于NMDAR的加工過程。未來的研究，不僅是在信息豐富的人類模型比如適應(yīng)性音調(diào)匹配任務(wù)，還是在嚙齒類動物轉(zhuǎn)化模型上，都需要評估特定神經(jīng)元對精神分裂癥中MMN的生成干擾和其他θ相關(guān)的感覺損傷的貢獻。 過去25年里，MMN已經(jīng)成為精神分裂癥認知功能障礙的最佳生物標記之一。與聽覺P3主要映射到δ頻段和聽覺穩(wěn)態(tài)反應(yīng)主要映射到γ頻段不同，聽覺MMN主要映射到θ頻段，因此可以反映出涉及SST型GABA能中間神經(jīng)元的皮質(zhì)活動。θ調(diào)制的缺失主要涉及到其他聽覺任務(wù)和感覺模態(tài)上，所以能夠代表大部分精神分裂癥中大腦皮層病理性組織特征。最近的關(guān)于劃分GABA能神經(jīng)元亞型的研究進展，以及神經(jīng)振蕩方法在轉(zhuǎn)化人類-小鼠MMN模型上的使用，讓MMN不僅可以作為精神分裂癥的臨床生物標記，還可以作為對潛在神經(jīng)生理機制進行探索的轉(zhuǎn)化。如需原文及補充材料請?zhí)砑铀加翱萍嘉⑿牛?/span>siyingyxf或18983979082獲取,如對思影課程及服務(wù)感興趣也可加此微信號咨詢。另思影提供免費文獻下載服務(wù)，如需要也可添加此微信號入群，原文也會在群里發(fā)布，如果我們的解讀對您的研究有幫助，請給個轉(zhuǎn)發(fā)支持以及右下角點擊一下在看，是對思影科技莫大的支持，感謝！歡迎瀏覽思影的數(shù)據(jù)處理業(yè)務(wù)及課程介紹。（請直接點擊下文文字即可瀏覽思影科技所有的課程，歡迎添加微信號siyingyxf或18983979082進行咨詢，所有課程均開放報名，報名后我們會第一時間聯(lián)系，并保留已報名學(xué)員名額）：
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