歡迎加入

全國(guó)腦腸軸學(xué)術(shù)討論群

全國(guó)線粒體學(xué)術(shù)討論群

添加小編微信

brainnews_11

-留言腦腸軸/線粒體研究群-

腸道微生物群改變了衰老過(guò)程中的小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組譜。為評(píng)估小膠質(zhì)的菌群是否改變小膠質(zhì)細(xì)胞,作者進(jìn)行RNA-Seq分析，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)年齡組的GF和SPF小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞的不同基因表達(dá)譜。

有趣的是，從GF和SPF小鼠中分離的小膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組差異在老年時(shí)更為顯著。此外，來(lái)源于GF小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞包含與線粒體功能調(diào)節(jié)相關(guān)的基因，這表明微生物群能調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的代謝。

老年SPF組的ME1和ME4包括與線粒體代謝和脂質(zhì)定位相關(guān)的基因，而老年GF組的ME2和ME6包括調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、組蛋白賴氨酸甲基化和細(xì)胞形態(tài)發(fā)生的基因。

圖3 衰老的GF小鼠降低了細(xì)胞的氧化應(yīng)激

衰老的GF小鼠降低了細(xì)胞的氧化應(yīng)激。膠質(zhì)細(xì)胞老化的一個(gè)關(guān)鍵特征是氧化應(yīng)激的增加，這是指細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)水平升高。研究人員發(fā)現(xiàn)了一些與小膠質(zhì)細(xì)胞氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)的聯(lián)系，這些調(diào)節(jié)依賴于微生物群。

值得注意的是，SPF老化組ME1和ME8在線粒體代謝過(guò)程、過(guò)氧化氫代謝過(guò)程和ROS代謝過(guò)程中表現(xiàn)出很強(qiáng)的相關(guān)性。接下來(lái)，研究人員研究ROS的增加是如何影響小膠質(zhì)細(xì)胞功能的。研究人員發(fā)現(xiàn)衰老的大腦中ROS的積累與線粒體損傷和線粒體功能障礙有關(guān)。

SPF小鼠線粒體活性顯示年齡相關(guān)的下降和細(xì)胞內(nèi)ATP庫(kù)的減少，而GF小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞中這兩種情況都不那么明顯。數(shù)據(jù)表明，微生物群有助于老年大腦小膠質(zhì)細(xì)胞氧化應(yīng)激的增加，這與線粒體的直接損傷有關(guān)。

隨年齡增長(zhǎng)大腦中，微生物來(lái)源的CML積累。研究人員通過(guò)檢測(cè)存在于血清和腦組織中的代謝物來(lái)確定參與小膠質(zhì)細(xì)胞衰老的代謝物。研究人員發(fā)現(xiàn)是在老齡小鼠的血清和腦組織中顯著上調(diào)的代謝物。這些代謝物包括棕櫚油酸酯、三甲胺n-氧化物、1-油?；?2-二十二碳六烯基-甘油磷酰膽堿、CML和水蘇堿。來(lái)自人類老化的數(shù)據(jù)庫(kù)的血清/血漿非靶向代謝組學(xué)也展現(xiàn)了小鼠中CML與年齡相關(guān)的濃度變化。

通過(guò)對(duì)SPF和GF小鼠的腦組織進(jìn)行靶向代謝組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)功能性腸道菌群(SPF)對(duì)老年小鼠腦組織CML和TMAO的增加是必要的。與年輕的GF小鼠相比，老年GF小鼠僅表現(xiàn)出微小的變化。

CML增強(qiáng)年齡相關(guān)性小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙。研究人員為了弄清楚CML是否直接靶向小膠質(zhì)細(xì)胞。SPF和GF條件下小鼠皮質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞CML免疫熒光染色顯示隨年齡增長(zhǎng)，CML+小膠質(zhì)細(xì)胞百分比增加。

老年SPF小鼠中大約30%的小膠質(zhì)細(xì)胞為CML+，而老年GF小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞顯示出更少的CML的積累。此外，驗(yàn)證了小鼠皮層中CML+小膠質(zhì)細(xì)胞的年齡依賴性增加是否也存在于人類皮層中。研究人員獲得了年齡在1歲到88歲之間的人腦組織。發(fā)現(xiàn)到年齡與人類皮層中CML+小膠質(zhì)細(xì)胞的百分比之間存在正相關(guān)。

這些發(fā)現(xiàn)表明，與年齡相關(guān)的CML積累直接誘導(dǎo)了小膠質(zhì)細(xì)胞代謝功能障礙，包括ROS增加，并可能逐漸破壞腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)和腦功能。

在本研究中，通過(guò)比較SPF和GF條件下的年輕和老年小鼠，檢測(cè)了宿主微生物群對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞年齡相關(guān)生理的作用。通過(guò)將血清和腦組織的非靶向代謝組學(xué)分析與免疫組化相結(jié)合，發(fā)現(xiàn)在小鼠和人類的小膠質(zhì)細(xì)胞中存在年齡依賴性的CML積累。隨著年齡的增長(zhǎng)，CML水平的增加是由腸道通透性的微生物依賴增加引起的。因此，可以檢測(cè)到氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙。

參考文獻(xiàn)

[1] Davoli-Ferreira M ,  Thomson C A ,  Mccoy K D . Microbiota and Microglia Interactions in ASD[J]. Frontiers in Immunology, 2021, 12:676255.

[2] Mossad, O., Batut, B., Yilmaz, B.et al. Gut microbiota drives age-related oxidative stress and mitochondrial damage in microglia via the metabolite N6-carboxymethyllysine. Nat Neurosci 25, 295–305 (2022). https://doi.org/10.1038/s41593-022-01027-3

編譯作者：Dr. HU（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）

往

Science：揭開睡眠周期交替的小奧秘，基底外側(cè)杏仁核多巴胺信號(hào)啟動(dòng)快速動(dòng)眼睡眠

期

Nature: 首次發(fā)現(xiàn)“肺-腦-軸”，開啟神經(jīng)免疫研究新篇章！

推

Cell 子刊：星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元對(duì)話，介導(dǎo)大腦皮層突觸發(fā)育

薦

Cell：大腦如何聽從指令？研究揭示中腦-丘腦-皮層環(huán)路通過(guò)重組皮層動(dòng)力學(xué)誘發(fā)運(yùn)動(dòng)