1，腸道植入α-突觸核蛋白原纖維促進老年小鼠的腸道功能障礙和特異性大腦病理癥狀
突觸核蛋白病是一類因不溶性淀粉樣蛋白α-突觸核蛋白原纖維（α-syn fibrils）聚合導致的神經退行性疾病。α-Syn在特定細胞群中的積累形成了不同的臨床表型，可作為診斷突觸核蛋白病的基礎。例如,在中腦多巴胺神經元中，α-Syn病理學表現(xiàn)與帕金森病(PD)的運動功能障礙相一致。然而，越來越多的證據表明，突觸核蛋白病的診斷發(fā)生在疾病進展的后期，病理機制可能在進展到大腦之前就在胃腸道(GI)中發(fā)生。對PD患者和健康人進行胃腸道組織活檢發(fā)現(xiàn)，α-Syn積累在胃、十二指腸和結腸里。腸神經系統(tǒng)(ENS)是一個由神經元和腸神經膠質細胞(EGCs)組成的有組織的神經節(jié)網絡，橫跨整個胃腸道。
有假說認為，病理性α-Syn使迷走神經纖維向節(jié)狀神經節(jié)和腦干核內傳遞。一旦進入大腦，α-Syn通過相互連接的神經元傳輸?shù)街心X并引起運動功能障礙。近期研究表明，α-Syn原纖維能夠通過迷走神經纖維發(fā)揮作用，而迷走神經纖維支配腸道并導致行為功能障礙，但病理性α-Syn是如何影響ENS及其傳播機制的還沒有被證實。
因為在PD患者的結腸活檢和糞便樣本中出現(xiàn)促炎細胞因子升高，所以認為炎癥與PD的外周病因學有關。此外，體外研究表明聚集的α-Syn直接激活炎癥途徑。巨噬細胞是炎癥過程的一個組成部分，對于去除病原體（包括去除錯誤折疊的蛋白質聚集體）是必不可少的。溶酶體是蛋白質穩(wěn)態(tài)和清除病原體的主要巨噬細胞調節(jié)器,可以與聚合的α-Syn相互作用。葡萄糖腦苷酶(Glucocerebrosidase, GCase)是一種溶酶體酶，其基因GBA1發(fā)生疾病相關突變，導致溶酶體功能受損。
因為高歇氏病是一種由GCase功能喪失引起的代謝紊亂，而在高歇氏病患者大腦表現(xiàn)出α-Syn水平升高，因此發(fā)現(xiàn)GCase和α-Syn之間的聯(lián)系。進一步的研究也表明，GCase功能受損是α-Syn異常積累的結果。有趣的是，病理性的α-Syn擾亂GCase向溶酶體的運輸，后者在以往的研究假說被認為是α-Syn聚合的一個正反饋回路。因此，在前驅性PD中，GCase活動可能在防止α-Syn積累達到致病性及自我繁殖的閾值中至關重要。
這項工作旨在闡明胃腸道突觸核蛋白基礎的機制。作者發(fā)現(xiàn)，用α-Syn預形成的原纖維（PFF）接種十二指腸腸壁會誘導形成磷酸化的含α-Syn（p-α-Syn）的包裹體，促進局部炎癥反應并破壞ENS連接。
用α-Syn PFF接種的十二指腸影響ENS和胃腸道功能。
作者還觀察到，在PFF接種后，衰老（而非年輕）小鼠中從ENS到腦干的α-Syn組織病理學進展，以及紋狀體多巴胺水平降低。最后，通過增加GCase的表達可以減少α-Syn病理和ENS功能障礙，從而確認了GCase作為病理性α-Syn關鍵調節(jié)因子的作用。
研究結果揭示了與前驅性突觸核蛋白病相關的外周非運動癥狀的機制，并證明了腸道植入的α-Syn原纖維如何以年齡依賴的方式促進α-Syn向大腦的病理性進展。
用α-Syn PFF接種衰老小鼠的十二指腸可促進p-α-Syn進入大腦。
總之，本項研究發(fā)現(xiàn)，與年齡相關的蛋白質穩(wěn)態(tài)下降（包括GCase功能降低）可能會促進ENS中對α-Syn病理的易感性，并支持突觸核蛋白病病因的腸腦假說。了解周圍系統(tǒng)對病理性α-Syn的易感性將促進早期檢測技術和治療學的發(fā)展。為此，本文還證明α-Syn原纖維直接破壞ENS連接，這可能是前驅性突觸核蛋白病的一個生理特征，并強調了利用AAV介導的外周基因轉移通過恢復腸神經元GCase表達從而進行干預的潛力。
本次工作將神經退行性疾病病因學的重點轉移到周圍神經系統(tǒng)，并擴展了對ENS在前驅型突觸核蛋白病中的作用的理解。
https://www.nature.com/articles/s41593-020-0589-7
2，涉他決策偏好中特異性的前額內側-杏仁核協(xié)作
研究解剖位置，以協(xié)調BLA和ACCg之間的神經元發(fā)放和LFP活動
正性和負性的ORP在ACCg和BLA之間信息流動方向與時間和頻率相關。
作者信息
編譯作者：Sheena（brainnews創(chuàng)作團隊）
校審：Freya（brainnews編輯部）
題圖：Singularity Hub
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