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全國(guó)膠質(zhì)細(xì)胞學(xué)術(shù)討論群

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-留言ADPD/膠質(zhì)細(xì)胞研究群-

P301S是一種tau蛋白突變的轉(zhuǎn)基因小鼠，常用于研究阿茲海默癥。作者首先將LDLR轉(zhuǎn)基因小鼠與P301S小鼠雜交，產(chǎn)生P301S/LDLR小鼠，發(fā)現(xiàn)P301S/LDLR小鼠較P301S小鼠而言其神經(jīng)退行性變、突觸喪失和tau蛋白組織病理學(xué)均有改善，并且P301S/LDLR小鼠中ApoE和p-tau水平減低，且兩者高度相關(guān)。

接著，作者培養(yǎng)了來(lái)自于LDLR轉(zhuǎn)基因小鼠和WT小鼠的原代小膠質(zhì)細(xì)胞，他們發(fā)現(xiàn)來(lái)自于LDLR小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞也過(guò)表達(dá)了LDLR，并且與之相對(duì)應(yīng)的是，ApoE基因和蛋白水平均顯著降低。

另外，使用磁珠分選或流式分選從成年小鼠大腦中分離出的小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，與WT小膠質(zhì)細(xì)胞相比，在LDLR鼠小膠質(zhì)細(xì)胞中也觀察到了LDLR的過(guò)表達(dá)，以及ApoE基因和蛋白水平的降低。這些結(jié)果表明，ApoE下調(diào)與小膠質(zhì)細(xì)胞中的LDL過(guò)表達(dá)存在內(nèi)在聯(lián)系。

有趣的是，與年輕小鼠(3個(gè)月大)相比，WT和LDLR小鼠(20個(gè)月大)小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)ApoE水平的差異增加了。然而WT年老小鼠中小膠質(zhì)細(xì)胞ApoE的表達(dá)顯著升高，而在LDLR年老小鼠中卻沒(méi)有出現(xiàn)此現(xiàn)象。

這可能表明小膠質(zhì)細(xì)胞中LDLR過(guò)表達(dá)和其相關(guān)ApoE的下調(diào)抑制了小膠質(zhì)細(xì)胞的活化。另外，通過(guò)CD68染色發(fā)現(xiàn)，P301S/LDLR小鼠與P301S小鼠相比，小膠質(zhì)細(xì)胞的活化明顯減弱，這與ApoE水平降低有關(guān)。

為了進(jìn)一步了解ApoE和LDLR過(guò)表達(dá)如何調(diào)節(jié)神經(jīng)變性，作者對(duì)9個(gè)月大的P301S、P301S/LDLR和P301S/ EKO（EKO為ApoE敲除）小鼠以及它們的年齡匹配的WT、LDLR和EKO同窩小鼠進(jìn)行了單核RNA測(cè)序(single-nucleus RNA-seq，snRNA-seq)。

從總共31,785個(gè)細(xì)胞核中獲得測(cè)序數(shù)據(jù)，并基于已知細(xì)胞型特異性標(biāo)記的表達(dá)，在所有樣本中鑒定出10個(gè)不同的細(xì)胞群。細(xì)胞群分析顯示，P301S小鼠的神經(jīng)退行性變主要表現(xiàn)為海馬興奮性神經(jīng)元的特定亞型缺失，包括DG、CA1、CA3神經(jīng)元，尤其是DG神經(jīng)元。

與其他組相比，P301S組小鼠抑制性神經(jīng)元比例增加。值得注意的是，小膠質(zhì)細(xì)胞在P301S小鼠中顯著增加，而在P301S/LDLR和P301S/EKO小鼠中僅輕度增加，而星形膠質(zhì)細(xì)胞種群在各組間保持穩(wěn)定。

DEG分析顯示，神經(jīng)變性相關(guān)基因表達(dá)變化(P301S vs WT)主要發(fā)生在小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞。在沒(méi)有tau基因突變的情況下，ApoE和LDLR相關(guān)的基因表達(dá)變化(WT vs EKO或WT vs LDLR)主要富集在神經(jīng)元中，特別是興奮性神經(jīng)元中。

然而，在tau蛋白病背景下，最高水平的基因表達(dá)均從神經(jīng)元轉(zhuǎn)移到小膠質(zhì)細(xì)胞(P301S vs P301S/EKO, P301S vs P301S/LDLR)，提示小膠質(zhì)細(xì)胞在介導(dǎo)ApoE和LDLR對(duì)神經(jīng)變性的影響中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

考慮到小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)退行性變中的主要作用，作者用亞聚類(lèi)方法評(píng)估了小膠質(zhì)細(xì)胞亞群，發(fā)現(xiàn)所有樣本中產(chǎn)生了六個(gè)子聚類(lèi)。

分析發(fā)現(xiàn)，與ApoE缺失相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞下調(diào)合成代謝通路，并表現(xiàn)出分解代謝基因的上調(diào)，同時(shí)可提高生理?xiàng)l件下的小膠質(zhì)細(xì)胞溶酶體酶活性，并減少tau蛋白病背景下的小膠質(zhì)細(xì)胞mTOR激活。

另外，ApoE缺陷和過(guò)表達(dá)LDLR的小鼠大腦中少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞增多，在神經(jīng)退行性條件下髓鞘完整性得到更大的保護(hù)。

總之，這篇文章發(fā)現(xiàn)了小膠質(zhì)細(xì)胞中過(guò)表達(dá)LDLR會(huì)細(xì)胞自主性的下調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞中的ApoE，并與缺失ApoE的小膠質(zhì)細(xì)胞的激活抑制相關(guān)。

ApoE缺失和LDLR過(guò)表達(dá)都強(qiáng)烈地促使著小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫代謝，使其分解速率高于合成速率。而過(guò)表達(dá)LDLR的小膠質(zhì)細(xì)胞在激活時(shí)也能上調(diào)特定的離子通道和神經(jīng)遞質(zhì)受體。ApoE缺失和LDLR-過(guò)表達(dá)小鼠中的少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞(OPCs)也出現(xiàn)增加，使得髓鞘完整性在神經(jīng)退行性條件下得到更大的保護(hù)。

參考文獻(xiàn)

Shi Y, Andhey PS, Ising C, Wang K, Snipes LL, Boyer K, Lawson S, Yamada K, Qin W, Manis M, Serrano JR, Benitez BA, Schmidt RE, Artyomov M, Ulrich JD, Holtzman DM. Overexpressing low-density lipoprotein receptor reduces tau-associated neurodegeneration in relation to apoE-linked mechanisms. Neuron. 2021 Jun 10:S0896-6273(21)00413-X. doi: 10.1016/j.neuron.2021.05.034. Epub ahead of print. PMID: 34157306.