本期為大家?guī)?lái)的是阿爾茲海默癥領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，希望讀者朋友們能夠喜歡。
1. Nat Commun：人工智能促進(jìn)阿爾茲海默癥的研究
DOI: 10.1038/s41467-019-10212-1
加州大學(xué)戴維斯分校和加州大學(xué)舊金山分校的研究人員已經(jīng)找到了一種方法來(lái)訓(xùn)練計(jì)算機(jī)精確檢測(cè)人類大腦組織中阿爾茨海默病的生物標(biāo)志物。
淀粉樣斑塊是阿爾茨海默病患者大腦中蛋白質(zhì)碎片的團(tuán)塊，可破壞神經(jīng)細(xì)胞的連接。加州大學(xué)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的機(jī)器學(xué)習(xí)工具可以“看到”腦組織樣本是否有一種類型的淀粉樣蛋白斑塊，并且很快就能完成。
該研究結(jié)果于5月15日發(fā)表在Nature Communications上，表明機(jī)器學(xué)習(xí)可以增強(qiáng)專家神經(jīng)病理學(xué)家的專業(yè)知識(shí)和分析。該工具允許他們分析數(shù)千倍的數(shù)據(jù)，并提出即使是訓(xùn)練有素的人類專家的有限數(shù)據(jù)處理能力也無(wú)法實(shí)現(xiàn)的新問(wèn)題。
“我們?nèi)匀恍枰±韺W(xué)家，”加州大學(xué)戴維斯分校加州大學(xué)戴維斯分校病理學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)系助理教授，該研究的主要作者布列塔尼N. Dugger博士說(shuō)。 “這是一個(gè)工具，就像鍵盤一樣用于寫(xiě)作。由于鍵盤有助于編寫(xiě)工作流程，數(shù)字病理學(xué)與機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合可以幫助進(jìn)行神經(jīng)病理學(xué)工作流程?！?/p>
在這項(xiàng)研究中，她與加州大學(xué)舊金山分校神經(jīng)退行性疾病研究所和藥物化學(xué)系助理教授Michael J. Keizer博士合作，確定他們是否可以教一臺(tái)計(jì)算機(jī)來(lái)自動(dòng)識(shí)別和分析微小淀粉樣蛋白斑塊的繁瑣過(guò)程。各種類型的大片尸檢人腦組織。對(duì)于這項(xiàng)工作，Keiser和他的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一個(gè)“卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)”（CNN），這是一個(gè)計(jì)算機(jī)程序，旨在識(shí)別基于數(shù)千個(gè)人類標(biāo)記示例的模式。
為了創(chuàng)建足夠的訓(xùn)練樣例來(lái)教授CNN算法Dugger如何分析腦組織，UCSF團(tuán)隊(duì)與她合作設(shè)計(jì)了一種方法，允許她快速注釋或標(biāo)記來(lái)自50萬(wàn)個(gè)特寫(xiě)圖像的數(shù)萬(wàn)張圖像。來(lái)自43個(gè)健康和患病大腦樣本的組織。
UCSF團(tuán)隊(duì)使用這個(gè)數(shù)以萬(wàn)計(jì)的標(biāo)記示例圖像數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)訓(xùn)練他們的CNN機(jī)器學(xué)習(xí)算法，以識(shí)別阿爾茨海默病中所見(jiàn)的不同類型的大腦變化。這包括區(qū)分所謂的核心和彌漫性斑塊以及識(shí)別血管異常。研究人員表明，他們的算法可以處理整個(gè)腦片切片，準(zhǔn)確率為98.7％，速度僅受他們使用的計(jì)算機(jī)處理器數(shù)量的限制。 然后，該團(tuán)隊(duì)對(duì)計(jì)算機(jī)的識(shí)別技能進(jìn)行了嚴(yán)格的測(cè)試，以確保其分析具有生物學(xué)上的有效性。
2. Acta Neuropathologica：科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)阻斷阿爾茲海默癥關(guān)鍵蛋白的方法
DOI: 10.1007/s00401-019-02013-z
近年來(lái)，研究人員越來(lái)越清楚，蛋白質(zhì)galectin-3參與大腦的炎癥發(fā)生。由瑞典隆德大學(xué)研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究現(xiàn)在顯示了這種蛋白質(zhì)在阿爾茨海默病中的關(guān)鍵作用。當(dāng)研究人員關(guān)閉在小鼠中產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)的基因時(shí)，阿爾茨海默氏菌斑塊的數(shù)量和炎癥負(fù)荷都會(huì)下降。
相關(guān)研究發(fā)表在《Acta Neuropathologica》雜志上，該研究強(qiáng)調(diào)了相關(guān)蛋白galectin-3作為阿爾茨海默病的關(guān)鍵參與者的情況。除其他外，阿爾茨海默病涉及細(xì)胞外淀粉樣斑塊的積累和tau蛋白在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)形成腫塊。當(dāng)我們的先天免疫防御系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)斑塊時(shí)，大腦的免疫反應(yīng)被激活。正是在這種機(jī)制中，半乳糖凝集素-3蛋白似乎發(fā)揮了重要作用。
研究人員研究的蛋白質(zhì)是由大腦的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的，它們對(duì)大腦的免疫系統(tǒng)的護(hù)理包括清除積聚在大腦中的有害蛋白質(zhì)。在大腦中斑塊形成的情況下，似乎需要galectin-3來(lái)激活小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)這種炎癥蛋白在患有阿爾茨海默病的已故患者的大腦中增加了十倍，我們尤其在小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)它在淀粉樣蛋白斑塊周圍積聚，”Antonio Boza-Serrano說(shuō)。
在帕金森病中，半乳糖凝集素-3也參與炎癥的發(fā)生。據(jù)研究人員稱，從藥物的角度來(lái)看，這種蛋白質(zhì)在健康的大腦中幾乎檢測(cè)不到，但在炎癥的情況下增加是好的，因?yàn)樗麄儾幌朊耙环N影響細(xì)胞的藥物的風(fēng)險(xiǎn)，而不是那些特別負(fù)責(zé)細(xì)胞發(fā)育的藥物。疾病。通過(guò)使用阻止蛋白質(zhì)在炎癥中活性的抑制劑確實(shí)可以減緩半乳糖凝集素-3的作用?！拔覀円呀?jīng)證明，通過(guò)去除半乳糖凝集素-3，我們可以減少小鼠斑塊和炎癥的數(shù)量，但我們還沒(méi)有研究這是否適用于人類。有充分的理由繼續(xù)并進(jìn)一步研究這一點(diǎn)。雖然它是對(duì)患者來(lái)說(shuō)還有很長(zhǎng)的路要走，我們希望我們的研究結(jié)果也可以為人們今后治療阿爾茨海默病提供治療，“Tomas Deierborg說(shuō)。
3. Nature：首次對(duì)阿爾茨海默病進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析
doi:10.1038/s41586-019-1195-2.
在美國(guó)，阿爾茨海默病影響了500多萬(wàn)人。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)麻省理工學(xué)院的研究人員首次對(duì)阿爾茨海默病患者的單個(gè)腦細(xì)胞中表達(dá)的基因進(jìn)行了綜合分析。所獲得的分析結(jié)果允許他們鑒定出在神經(jīng)元和其他類型的腦細(xì)胞中受到影響的獨(dú)特細(xì)胞通路。這一分析可能為阿爾茨海默病提供許多潛在的新型藥物靶點(diǎn)。相關(guān)研究結(jié)果于2019年5月1日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Single-cell transcriptomic analysis of Alzheimer’s disease”。
論文共同通訊作者、麻省理工學(xué)院計(jì)算機(jī)科學(xué)與人工智能實(shí)驗(yàn)室的Manolis Kellis教授說(shuō)道，“在我看來(lái)，這項(xiàng)研究提供了首張圖譜來(lái)研究在阿爾茨海默病中在每種細(xì)胞類型中發(fā)生了變化的所有分子過(guò)程，我們?nèi)缃衲軌蚩煽康貙?duì)這些細(xì)胞進(jìn)行描述。它開(kāi)啟了一個(gè)了解阿爾茨海默病的全新時(shí)代?！?/p>
這項(xiàng)研究顯示，阿爾茨海默病患者的軸突髓鞘形成過(guò)程受到嚴(yán)重破壞。這些研究人員還發(fā)現(xiàn)，男性和女性的腦細(xì)胞在他們的基因?qū)@種疾病的反應(yīng)方式上存在顯著的差異。
單細(xì)胞分析
這些研究人員分析了24名表現(xiàn)出高水平阿爾茨海默病病理學(xué)特征的人和24名具有相似年齡的沒(méi)有這些疾病跡象的人的尸檢大腦樣本。所有受試者都是“宗教秩序研究（Religious Orders Study）”的一部分，其中宗教秩序研究是一項(xiàng)關(guān)于衰老和阿爾茨海默病的縱向研究。他們還獲得了這些受試者在認(rèn)知測(cè)試中作出表現(xiàn)的數(shù)據(jù)。
這些研究人員對(duì)來(lái)自這些受試者的大約8萬(wàn)個(gè)細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序。論文共同通訊作者、麻省理工學(xué)院皮考爾學(xué)習(xí)與記憶研究所主任Li-Huei Tsai說(shuō)道，之前對(duì)阿爾茨海默病患者基因表達(dá)的研究已測(cè)量了一部分腦組織的總體RNA水平，但是它們都沒(méi)有區(qū)分不同細(xì)胞類型之間的差別，這就可能掩蓋豐度較小的細(xì)胞類型中發(fā)生的變化。
她說(shuō)，“我們想知道我們是否可以區(qū)分每種細(xì)胞類型在健康的腦組織和患病的腦組織之間具有不同的基因表達(dá)模式。這是單細(xì)胞水平分析的強(qiáng)大功能：人們能夠真正看到大腦中所有不同細(xì)胞類型之間的差異?！?/p>
通過(guò)使用單細(xì)胞測(cè)序方法，這些研究人員不僅能夠分析最豐富的細(xì)胞類型，包括興奮性和抑制性神經(jīng)元，而且還能分析稀有的非神經(jīng)元腦細(xì)胞，如少突膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞類型中的每一種在阿爾茨海默病患者中都表現(xiàn)出明顯的基因表達(dá)差異。
一最重要的變化發(fā)生在與軸突再生和髓鞘形成相關(guān)的基因中。髓鞘是一種讓軸突保持電隔離的脂肪鞘，有助于這些軸突傳遞電信號(hào)。這些研究人員發(fā)現(xiàn)，在患有阿爾茨海默病的個(gè)體中，與髓鞘形成相關(guān)的基因在神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞（產(chǎn)生髓鞘的細(xì)胞）中都受到影響。
大多數(shù)這些細(xì)胞類型特異性的基因表達(dá)變化發(fā)生在這種疾病的發(fā)展早期。在后期階段，這些研究人員發(fā)現(xiàn)大多數(shù)細(xì)胞類型具有非常相似的基因表達(dá)變化模式。具體而言，大多數(shù)腦細(xì)胞激活了與應(yīng)激反應(yīng)、程序性細(xì)胞死亡以及維持蛋白完整性所需的細(xì)胞復(fù)合物相關(guān)的基因。
性別差異
這些研究人員還發(fā)現(xiàn)了基因表達(dá)模式與阿爾茨海默氏癥嚴(yán)重程度的其他指標(biāo)（淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的水平）以及認(rèn)知障礙之間的相關(guān)性。這允許他們能夠鑒定出似乎與這種疾病的不同方面相關(guān)的基因“模塊”。
論文共同第一作者、麻省理工學(xué)院博士后研究員Hansruedi Mathys說(shuō)道，“為了鑒定出這些模塊，我們?cè)O(shè)計(jì)了一種新策略，它涉及使用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，這讓我們能夠以一種完全無(wú)偏見(jiàn)的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)方式了解一系列與阿爾茨海默病不同方面相關(guān)的基因。我們預(yù)計(jì)這種策略對(duì)鑒定與其他腦部疾病相關(guān)的基因模塊也很有價(jià)值?！?/p>
這些研究人員說(shuō)道，最令人吃驚的發(fā)現(xiàn)是發(fā)現(xiàn)了男性和女性阿爾茨海默病患者的腦細(xì)胞之間的巨大差異。他們發(fā)現(xiàn)，男性患者的興奮性神經(jīng)元和其他腦細(xì)胞在阿爾茨海默病中表現(xiàn)出的基因表達(dá)變化并不如女性患者中的那么顯著，即使這些患者確實(shí)表現(xiàn)出相似的癥狀，包括淀粉樣蛋白斑和認(rèn)知障礙。相比之下，來(lái)自女性患者的腦細(xì)胞在阿爾茨海默病中顯示出更嚴(yán)重的基因表達(dá)變化，以及更多的發(fā)生變化的通路。
Tsai說(shuō)，“當(dāng)我們意識(shí)到有一些非常有趣的事情發(fā)生時(shí)。我們感到非常震驚?！?/p>
到目前為止，尚不清楚為何存在這種差異。在產(chǎn)生髓磷脂的少突膠質(zhì)細(xì)胞中，這種性別差異尤為明顯，因此這些研究人員對(duì)患者的白質(zhì)進(jìn)行了分析，這種白質(zhì)主要由有髓鞘的軸突組成。通過(guò)對(duì)參與宗教秩序研究的另外500名受試者進(jìn)行一組核磁共振成像（MRI）掃描，他們發(fā)現(xiàn)，有嚴(yán)重記憶缺陷的女性受試者的白質(zhì)損傷程度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于匹配的男性受試者。
這些研究人員表示，還需要開(kāi)展更多的研究來(lái)確定為什么男性和女性對(duì)阿爾茨海默病的反應(yīng)如此不同，而且這些研究結(jié)果可能會(huì)對(duì)開(kāi)發(fā)和選擇治療方法產(chǎn)生影響。
論文共同第一作者、麻省理工學(xué)院博士后研究員Jose Davila-Velderrain說(shuō)道，“越來(lái)越多的臨床和臨床前證據(jù)表明阿爾茨海默病易感性存在性別差異，但是它的內(nèi)在機(jī)制是未知的。我們的研究指出了與非神經(jīng)元成髓鞘細(xì)胞（non-neuronal myelinating cell）相關(guān)的細(xì)胞過(guò)程變化潛在地發(fā)揮著作用。確定這些差異是否僅在一種性別中保護(hù)或損害腦細(xì)胞---以及如何在另一種性別中按照預(yù)期的方向?qū)@種反應(yīng)加以平衡將是其中的關(guān)鍵?！?/p>
這些研究人員如今正在使用小鼠和人誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞模型來(lái)進(jìn)一步研究他們?cè)谶@項(xiàng)研究中鑒定出的與阿爾茨海默病相關(guān)的一些關(guān)鍵細(xì)胞通路，包括那些參與髓鞘形成的通路。他們還計(jì)劃對(duì)與阿爾茨海默病有關(guān)的其他形式的癡呆癥以及諸如精神分裂癥、雙相情感障礙、精神病和多種癡呆癥等其他腦部疾病開(kāi)展類似的基因表達(dá)分析。
4. ADDADM：新研究開(kāi)發(fā)阿爾茲海默癥的早期血液檢測(cè)
DOI: 10.1016/j.dadm.2019.01.008
阿爾茨海默病是癡呆癥的最常見(jiàn)原因，只有在大腦中形成典型的斑塊后才能檢測(cè)到。此時(shí)進(jìn)行治療似乎不再可能。然而，阿爾茨海默氏癥引起的第一次變化很快就會(huì)在蛋白質(zhì)水平上發(fā)生。在波鴻魯爾大學(xué)（RUB）開(kāi)發(fā)的雙層方法可以在更早的階段幫助檢測(cè)疾病。
“這為早期治療方法鋪平了道路，在這種方法中，我們寄予希望的低效藥物可能證明是有效的，”RUB生物物理系的Klaus Gerwert教授說(shuō)。
5. Science子刊：開(kāi)發(fā)一種用于阿爾茨海默早期診斷癥的血液測(cè)試
DOI: 10.1126/sciadv.aav1388
韓國(guó)多家機(jī)構(gòu)的一個(gè)大型研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種全新的血液檢測(cè)方法，可以在尚未出現(xiàn)癥狀的早期階段檢測(cè)出老年癡呆癥患者。在這篇發(fā)表于《Science Advances》雜志上的論文中，該小組描述了他們的研究以及他們開(kāi)發(fā)的檢測(cè)這種疾病的技術(shù)。
阿爾茨海默氏癥是一種進(jìn)行性疾病，涉及大腦神經(jīng)元退化，導(dǎo)致各種癥狀，最顯著的是記憶力喪失。它是無(wú)法治愈的，那些受折磨的人最終都會(huì)死去?？茖W(xué)家們多年來(lái)一直在研究阿爾茨海默病,并了解了一個(gè)發(fā)生在這樣的病人的大腦中的現(xiàn)象：淀粉樣β蛋白肽(Aβ)的積累。
雖然對(duì)可能的治療方法的研究仍在繼續(xù)，但在癥狀出現(xiàn)之前，人們也在努力尋找一種診斷這種疾病的方法。先前的研究已經(jīng)表明Aβ能夠從大腦進(jìn)入到血液中,這表明血液測(cè)試可能是一種檢測(cè)這種疾病的方法。不幸的是,這個(gè)想法還沒(méi)有成功,因?yàn)闆](méi)有辦法確定血液中的Aβ水平是否可以反應(yīng)阿爾茨海默病已經(jīng)開(kāi)始。
在這個(gè)新的工作中,研究人員認(rèn)為他們已經(jīng)找到一種方法來(lái)改變血液樣本中的Aβ以揭示Aβ的存在。研究人員發(fā)現(xiàn),如果一個(gè)被稱為EPPS的小分子是添加到Aβ濃度一定的溶液中,這些分子會(huì)迫使它們分開(kāi)。這讓他們產(chǎn)生了一個(gè)想法：從被診斷出患有這種疾病的患者身上提取破碎的樣本，與對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比，看看是否存在差異。
研究人員報(bào)告說(shuō)，他們的技術(shù)能夠可靠地區(qū)分確診的病人和對(duì)照組的病人。他們還表明，這項(xiàng)技術(shù)可以作為一種監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展的方法。據(jù)報(bào)道，他們已經(jīng)制定計(jì)劃，讓醫(yī)生在臨床實(shí)踐中用他們的技術(shù)。
6. Cell：操縱SKN-1A的蛋白序列編輯有望治療阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病
doi:10.1016/j.cell.2019.03.035.
在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)麻省總醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞通過(guò)編輯一種關(guān)鍵的傳感蛋白的氨基酸序列來(lái)感知蛋白酶體功能障礙并以一種之前未描述的方式作出反應(yīng)的機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年4月18日的Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Protein Sequence Editing of SKN-1A/Nrf1 by Peptide:N-Glycanase Controls Proteasome Gene Expression”。
作為一種降解不需要的或者有缺陷的蛋白的細(xì)胞組分，蛋白酶體由約20種蛋白組成，這些蛋白形成一種結(jié)構(gòu)，在這種結(jié)構(gòu)中，不需要的細(xì)胞蛋白以一種以受到高度調(diào)節(jié)的方式被處理掉。蛋白酶體功能障礙可導(dǎo)致異常蛋白的沉積，這種異常蛋白的沉積是阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的特征，也可在正常衰老中觀察到。
為了應(yīng)對(duì)蛋白酶體功能障礙，健康細(xì)胞增加蛋白酶體的蛋白組分的產(chǎn)生。兩年前，麻省總醫(yī)院的Gary Ruvkun博士和Nicolas Lehrbach博士已鑒定出包括轉(zhuǎn)錄因子SKN-1A在內(nèi)的一系列傳感和信號(hào)傳導(dǎo)蛋白允許秀麗隱桿線蟲(chóng)中的細(xì)胞檢測(cè)蛋白酶體功能障礙并對(duì)此作出反應(yīng)。在這項(xiàng)新的研究中，Ruvkun及其團(tuán)隊(duì)描述了SKN-1A及其哺乳動(dòng)物同源蛋白Nrf1是如何通過(guò)添加一種稱為聚糖的糖分子進(jìn)行修飾的，這種修飾在細(xì)胞分泌的蛋白中是比較常見(jiàn)的，但在DNA結(jié)合調(diào)控蛋白中是很少見(jiàn)的。
在正常情況下，SKN-1A/Nrf1被蛋白酶體有效降解，這就使得這種蛋白成為蛋白酶體功能的一種天然的監(jiān)測(cè)者。如果蛋白的過(guò)量聚集超過(guò)蛋白酶體的處理能力，那么SKN-1A/Nrf1就不會(huì)遭受完全降解，就與蛋白酶體基因附近的DNA結(jié)合，從而誘導(dǎo)額外的蛋白酶體產(chǎn)生直到這種蛋白再次被充分降解。
2016年，Lehrbach和Ruvkun已證實(shí)SKN-1A/Nrf1的活化需要對(duì)這種蛋白進(jìn)行酶促切割以及添加和隨后去除聚糖分子。但是，這些事件的功能意義尚不清楚。在這項(xiàng)新的研究中，他們發(fā)現(xiàn)這種從SKN-1A中移除聚糖分子的蛋白--- PNG-1---不僅移除了這些聚糖分子，而且還編輯了SKN-1A中的氨基酸序列：將4個(gè)天冬酰胺殘基轉(zhuǎn)化為天冬氨酸。如果將天冬酰胺轉(zhuǎn)化為一種不同的氨基酸，那么SKN-1A就會(huì)出現(xiàn)功能障礙。在PNG-1不存在下，通過(guò)基因手段導(dǎo)入天冬氨酸分子也可激活SKN-1A，這表明這種蛋白序列編輯而不是去糖基化是SKN-1A發(fā)揮功能的關(guān)鍵。這種新發(fā)現(xiàn)的通過(guò)氨基酸序列編輯控制蛋白酶體功能的機(jī)制代表了內(nèi)源性蛋白的一種前所未有的翻譯后修飾。
這些研究人員還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)基因工程手段讓SKN-1A過(guò)度活化，因而在遺傳上將4個(gè)去糖基化的天冬酰胺改變?yōu)樘於彼?，這對(duì)蛋白酶體維持和抗逆性產(chǎn)生顯著影響。過(guò)度活躍的SKN-1A賦予對(duì)蛋白酶體抑制劑的極強(qiáng)抵抗力，并有效地“治愈”阿爾茨海默病線蟲(chóng)模型。
這些研究人員指出這一發(fā)現(xiàn)在癌癥、衰老、神經(jīng)退行性疾病和一種罕見(jiàn)的涉及蛋白NGLY1（線蟲(chóng)蛋白PNG-1的人類同源蛋白，它影響著很多神經(jīng)細(xì)胞的功能）突變的人類疾病中具有重要的應(yīng)用。在這項(xiàng)新的以秀麗隱桿線蟲(chóng)為研究對(duì)象的研究中，他們?nèi)〉玫陌l(fā)現(xiàn)表明這種人類疾病還涉及未能將Nrf1中的糖分子修飾的天冬酰胺編輯成天冬氨酸，從而使得蛋白酶體未能對(duì)蛋白聚集做出反應(yīng)。采取對(duì)這些天冬酰胺進(jìn)行預(yù)編輯的干預(yù)措施可能重新激活受影響患者的蛋白酶體基因。
Lehrbach說(shuō)，“迄今為止，我們還不明白為何SKN-1A/Nrf1的序列編輯是它調(diào)節(jié)蛋白酶體基因表達(dá)所必需的。更深入的機(jī)制理解可能有助于開(kāi)發(fā)治療NGLY1缺乏癥和其他神經(jīng)退行性疾病的方法。尋找受到去糖基化依賴性序列編輯調(diào)控的其他蛋白也將是令人關(guān)注的。”（生物谷Bioon.com）
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