新曙光！棘手的三陰性乳腺癌也將迎來治療新格局 | 三月知三陰
病理報告中，免疫組化結果顯示雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體（HER2）都是陰性時，即可判定為三陰性乳腺癌（TNBC）。在現(xiàn)代醫(yī)學技術發(fā)達的今天，大部分乳腺癌都可以被治愈，但唯獨TNBC患者的治療和生存情況依舊堪憂，難以突破“瓶頸”，主要原因有這幾點：1. 腫瘤異質(zhì)性強、突變頻率高，發(fā)病機制復雜。
2. 細胞分化差、具有高度侵襲性，癌細胞容易通過血液或淋巴轉(zhuǎn)移到身體其他部位，而且轉(zhuǎn)移的器官往往是重要的臟器，如肺、肝、腦等。
3. 缺乏特異性治療靶點，內(nèi)分泌治療、靶向治療均對其無效。化療是三陰性乳腺癌最主要的治療選擇，但容易產(chǎn)生耐藥性，療效差。
4. 復發(fā)率較高，1～3年是復發(fā)高峰期[2]。
侵襲性強、易復發(fā)和轉(zhuǎn)移、進展迅速、缺乏有效靶點等特點，導致人們對于TNBC都抱有一顆畏懼之心。并且認為一旦被TNBC盯上，等同于被下了“死亡通知單”。不熬夜、定期運動還健康飲食，怎么也會被乳腺癌盯上？TNBC的病因尚不十分明確，但目前認為，TNBC的發(fā)病與年齡、肥胖、乳腺癌家族史、服用避孕藥、無生育史等因素有關。TNBC發(fā)病年齡都比較年輕，尤其是40歲以下的女性，這個階段的女性卵巢功能都比較好，也是女性雌激素分泌較為旺盛的時期，而TNBC的發(fā)生又與雌激素有密不可分的聯(lián)系。肥胖會產(chǎn)生一種促炎性的MME巨噬細胞，這個細胞具有致瘤性，肥胖期間，MME巨噬細胞在乳腺脂肪中積累，可一定程度促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展[3]。服用避孕藥會增加體內(nèi)雌激素水平，無生育以及未哺乳等，也容易引起女性體內(nèi)雌激素失衡，而雌激素在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，體內(nèi)雌激素越高，患乳腺癌的幾率也會大大提高。我國TNBC 的Meta分析顯示[4]，有乳腺癌家族史的女性，由于本身可能攜帶的乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2，一旦發(fā)生致病變異，容易發(fā)生TNBC等惡性腫瘤。因此，年輕不代表不會患癌，即使沒有不好的生活習慣，如飲酒、吸煙、熬夜等，若經(jīng)常服用避孕藥、晚育或不育、有乳腺癌家族史等，也可能會讓你患上癌癥。 03
戰(zhàn)勝TNBC：多種新興治療帶來生存希望
TNBC的治療包括局部治療（手術、放射治療）和全身治療方法。其中，化療是治療TNBC重要且主要的一種全身治療方法。目前，臨床上用于治療TNBC的化療藥物有很多種，比如紫杉烷類、蒽環(huán)類以及鉑類化合物等。化療藥物進入體內(nèi)，通過血液循環(huán)到達身體各個部位并作用殺傷細胞，以此來治療腫瘤。不過，由于TNBC的高異質(zhì)性，容易產(chǎn)生耐藥，化療帶來的生存獲益不夠理想。近些年來隨著醫(yī)學的進步，三陰性乳腺癌的治療手段迎來了重大突破，靶向、免疫、ADC藥物陸續(xù)登場，為TNBC患者帶來精準治療的可能性。TNBC雖然缺乏有效的治療靶點，但約有15%～25%的TNBC患者存在BRCA1 /2突變[5]。根據(jù)這個“突破點”，研究人員找到了相應的對抗“武器”，即PARP抑制劑。PARP抑制劑是一種新型分子靶向治療藥物，能夠從基因?qū)用鎸е履[瘤細胞的死亡，達到殺滅腫瘤細胞的目的。例如，一項研究顯示[6]：PARP抑制劑奧拉帕利用于治療BRCA1/2突變晚期TNBC，患者無進展生存期得到明顯延長，客觀緩解率也得到提高。PARP抑制劑打破了TNBC傳統(tǒng)治療格局，為TNBC提供了更多的治療選擇。不過，畢竟BRCA1/2突變?nèi)巳簲?shù)量占比并不高，且目前相關產(chǎn)品在中國沒有上市的適應癥，因此PARP抑制劑在TNBC的治療之路仍需要持續(xù)探索。與其他乳腺癌亞型相比，TNBC具有更強的免疫原性，如腫瘤突變負荷高、腫瘤浸潤淋巴細胞比例高和PD-L1陽性比例高，這幾個關鍵特征提示了TNBC更有可能從免疫治療中獲益。對于早期TNBC，一項免疫藥物帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療早期高危三陰性乳腺癌的研究顯示[7]：腫瘤表達PD-L1陽性（CPS≥20）患者中，病理完全緩解率可達81.7%，24個月患者疾病進展、復發(fā)或死亡的風險下降了59%，無事件生存期率達95.1%，充分展示了免疫治療在早期TNBC治療中的療效。對于晚期TNBC，一項最新臨床研究顯示[8]：在腫瘤表達PD-L1（CPS≥10）的晚期TNBC中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療顯著改善患者生存，不過僅約40%意向治療分析人群（ITT人群）可以從中獲益。目前，免疫治療藥物「帕博利珠單抗」已被批準聯(lián)合化療新輔助治療并在手術后繼續(xù)帕博利珠單抗單藥輔助治療用于早期高危TNBC患者。但在晚期TNBC，目前其國內(nèi)晚期適應癥還未獲批。近年來，ADC藥物的興起為TNBC的治療帶來更多的可能。ADC藥物由三部分組成，①可以選擇性識別癌細胞表面抗原的抗體②可以殺死癌細胞的藥物有效載荷③連接抗體和有效載荷的連接子。簡單來說，ADC藥物其實是一種結合了化療和靶向治療的作用原理，也兼具了兩種療法的優(yōu)勢。目前治療TNBC的ADC藥物主要分為Trop-2靶點和HER2 靶點。Trop-2是一種廣泛存在于多種實體瘤表面的標志分子，它在TNBC中的表達率高達90%。在既往的多項II/III期研究中，靶向Trop-2分子的ADC藥物取得一致性且顯著的生存獲益[8]。Trop-2靶點ADC藥物的獲批，開拓了晚期三陰性乳腺癌ADC治療新格局，讓TNBC的治療進入全新的階段。此外，過往HER2低表達患者認為其無法從抗HER2靶向治療中獲益，更多地是參照TNBC來治療?，F(xiàn)如今HER2-ADC藥物的問世，也為HER2低表達TNBC患者（占比約35%）提供了新的治療選擇，解決了此類患者在標準治療失敗后無藥可用的困境。盡管ADC藥物已進入蓬勃發(fā)展階段，為患者帶來巨大的臨床獲益，但其副作用也不容忽視。因此，我們在看到ADC藥物優(yōu)異的療效同時，也需要關注且做好不良反應的管理，遵循指南、說明書推薦進行用藥。很多大眾不了解三陰乳腺癌，認為TNBC無藥可用，既沒有內(nèi)分泌藥物可以使用，又沒有相應的靶點來進行靶向治療，完成傳統(tǒng)的手術和放化療治療后就只能隨訪觀察，而且復發(fā)風險高，導致很多人聽到TNBC則聽之色變，惶恐不安。因恐懼而放棄治療的TNBC患者也不在少數(shù)。恐懼來源于未知。對疾病的不了解，很容易被一些不實的信息誤導，以至于還沒被癌癥打倒，自己就先嚇倒了。實際上，目前隨著靶向、免疫、ADC等多種藥物和治療方案的登場，TNBC的生存率預后已經(jīng)大大增加。“三月知三陰”，大眾需要了解TNBC，預防TNBC；患者需正確的認識TNBC，避免談“陰”色變，最終戰(zhàn)勝TNBC。點擊下方卡片關注吧
溫馨提示：本文僅基于疾病科普分享，不能代替醫(yī)院診療。意見僅供參考，具體治療方式請遵醫(yī)囑。
封面圖片：攝圖網(wǎng)+稿定設計
責任編輯：覓健丸時
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