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《科學(xué)》子刊:新方法就能監(jiān)測(cè)乳腺癌化療效果,部分患者甚至不必手術(shù)

小沈陽說:

人生最大的悲劇,就是人沒了,錢沒花了。

趙本山說:

錯(cuò)!人生最大的悲劇,就是人還在,錢花沒了。

面對(duì)癌癥治療,是不是很多患者也有這樣的困惑?

比如說,任何化療的有效率一般在30%左右,經(jīng)過一化、二化、……、N化,經(jīng)歷重重?zé)挭z后卻發(fā)現(xiàn),病沒好,錢花沒了?

再比如說,約三分之一的乳腺癌患者化療后術(shù)中沒有發(fā)現(xiàn)殘留的癌癥跡象。這部分患者在化療后就已經(jīng)達(dá)到了臨床治愈,本不需要手術(shù)。是不是感覺白挨了一刀?

盡管有這些疑問,在經(jīng)歷過新輔助化療的乳腺癌患者,絕大多數(shù)似乎只能坐等手術(shù)后的復(fù)查,彼時(shí)才能真正確認(rèn)治療效果。

在此之前,未來的一切都像是個(gè)迷。

而我們,就像是站在人生的考場(chǎng)外,等待人生審判的結(jié)果,心急如焚。

有沒有簡單有效的辦法,能讓咱們?cè)诳拱┑倪^程中隨時(shí)隨地了解清楚治療的效果呢?

更關(guān)鍵的是,如果能夠?qū)崟r(shí)了解或預(yù)測(cè)治療效果,是不是就可以及時(shí)調(diào)整治療方案,讓所謂的“標(biāo)準(zhǔn)治療”更加有效?

美國鳳凰城轉(zhuǎn)化基因組學(xué)研究所(TGen)的Muhammed Murtaza博士認(rèn)為,液體活檢可以做到!

他們最近提出了一個(gè)新思路——靶向數(shù)字測(cè)序(TARDIS)方法

這個(gè)新方法為每個(gè)患者定制血液基因測(cè)序的方案,以明確血液中的循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)含量,最終用于判斷化療效果,同時(shí)也可以發(fā)現(xiàn)腫瘤早期復(fù)發(fā),可謂“一舉兩得”。

他們的研究結(jié)果發(fā)表在8月7日的《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》期刊上。

什么是液體活檢?ctDNA又是怎么回事?

我們知道,在臨床上為了弄清楚腫瘤的性質(zhì),一般需要醫(yī)生直接獲得腫瘤組織或細(xì)胞的活體進(jìn)行直接觀察、分析。這就是所謂的“活檢”。

“液體活檢”則是醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)領(lǐng)域的一場(chǎng)革命,通過血液就能獲得部分腫瘤細(xì)胞,進(jìn)而對(duì)這些細(xì)胞以及細(xì)胞的DNA、蛋白質(zhì)分子進(jìn)行檢驗(yàn)、分析。

所謂的ctDNA,又叫做“循環(huán)腫瘤DNA”。就是那些游離在外周血液中的腫瘤細(xì)胞特有的DNA分子。

這些分子往往是腫瘤細(xì)胞死亡后釋放出的小片段DNA,血液中含量很低,達(dá)到所謂的“痕量”級(jí)別,所以一般需要靈敏度很高的二代測(cè)序技術(shù)來分析。

▲ 液體活檢發(fā)現(xiàn)ctDNA(循環(huán)腫瘤DNA)
圖片來源:inivata.com

新方法檢測(cè)ctDNA方面比過去好100倍

Murtaza博士的研究團(tuán)隊(duì)早在幾年前就發(fā)現(xiàn),二代測(cè)序技術(shù)能夠檢測(cè)ctDNA來監(jiān)測(cè)乳腺癌遺傳學(xué)變化,進(jìn)而預(yù)測(cè)患者的耐藥情況。
在實(shí)驗(yàn)室的參考樣本中,科學(xué)家們使用TARDIS液體活檢同時(shí)分析了8到16個(gè)已知腫瘤驅(qū)動(dòng)基因突變。
只要有萬分之三基因片段,TARDIS液體活檢對(duì)突變等位基因檢測(cè)的敏感性就能達(dá)到91%,特異性則高達(dá)96%,完美解決了PCR技術(shù)由于靈敏度過高而導(dǎo)致假陽性升高的問題。
這個(gè)數(shù)據(jù),是目前臨床血液ctDNA檢測(cè)極限的100倍。
嘗到實(shí)驗(yàn)室研究的“甜頭”,他們把這套液體活檢技術(shù)應(yīng)用在化療效果監(jiān)測(cè)方面,對(duì)33名40~70歲乳腺癌患者進(jìn)行了ctDNA檢查,受試者都是Ⅰ~Ⅲ期沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者。
從初診到手術(shù)切除期間,研究人員密切監(jiān)測(cè)了患者的ctDNA,主要是發(fā)生變異的AKT1、EGFR1/2、PIK3CA等基因的片段。
幾個(gè)月追蹤下來,人們得到了值得興奮的結(jié)果。
在化療前,TARDIS液體活檢得到的ctDNA比例為0.11%
新輔助化療后,病理完全緩解(pathCR)患者的ctDNA濃度下降至0.003%,而未達(dá)到完全緩解(pathCR)的患者的ctDNA濃度則為0.017%。
雖然已經(jīng)是小數(shù)點(diǎn)后第2位的差距,但在統(tǒng)計(jì)學(xué)上卻是有明顯差距的。
利用個(gè)性化的血液ctDNA追蹤,可以提早發(fā)現(xiàn)那些實(shí)現(xiàn)臨床治愈的患者,從而進(jìn)一步優(yōu)化治療策略。很多患者可以免于“過度治療”的風(fēng)險(xiǎn)。

       

    

▲ 腫瘤殘留(左)與病理緩解(右)比較pretreatment 治療前,Post NAT 新輔助化療后,上圖可見,雖然ctDNA片段都有所下降,但病理緩解組的下降程度明顯較高
圖片來源:文獻(xiàn)2

液體活檢替代常規(guī)基因檢測(cè)長路漫漫,開辟新的使用策略也許是正

目前,隨著二代測(cè)序技術(shù)(NGS)的應(yīng)用,基因檢測(cè)的成本急劇下降,已有液體活檢試劑盒應(yīng)用于臨床。

然而,由于目前已上市的液體活檢試劑盒參差不齊,尚沒有關(guān)于液體活檢的國家標(biāo)準(zhǔn)出臺(tái)。

因此,可以看到覓健社區(qū)里有患者在使用液體活檢后漏診部分陽性驅(qū)動(dòng)基因,錯(cuò)過靶向治療使用時(shí)機(jī),給患者造成不必要的損失。

另一方面,液體活檢,尤其是高精確度的液體活檢,也許可以開辟另一條應(yīng)用通路。

那就是,如TARDIS檢測(cè)一般,用于化療效果監(jiān)測(cè)和腫瘤復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)。

在復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)方面,在患者還沒有出現(xiàn)影像學(xué)表現(xiàn)前,液體活檢能夠以方便、廉價(jià)、靈敏的方式“超早期”發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。

在化療效果監(jiān)測(cè)方面,目前除了影像學(xué)檢查、腫瘤標(biāo)記物以外,還沒有更好的監(jiān)測(cè)手段。

可是這兩種方法的弊端是明顯的,影像學(xué)檢查無法發(fā)現(xiàn)微小的腫瘤灶,等到影像學(xué)報(bào)告陽性時(shí),腫瘤已經(jīng)長得很大了。腫瘤標(biāo)記物則特異性差,特別容易受到機(jī)體內(nèi)環(huán)境變化的影響。

因此,血液檢查新法,操作簡單,實(shí)用性強(qiáng),不失為一種替代性的化療效果監(jiān)測(cè)方法。

責(zé)任編輯:乳腺癌互助君
參考文獻(xiàn):
1.https://www.webmd.com/breast-cancer/news/20190808/blood-test-may-help-guide-breast-cancer-treatment#1 WebMD 健康新聞
2.Personalized circulating tumor DNA analysis to detect residual disease after neoadjuvant therapy in breast cancer. Bradon R. McDonald, Muhammed Murtaza, et al. Science Translational Medicine  07 Aug 2019: Vol. 11, Issue 504, eaax7392 DOI: 10.1126/scitranslmed.aax7392 https://stm.sciencemag.org/content/11/504/eaax739
3。Murtaza M, Dawson SJ, Tsui DW, et al. Non-invasive analysis of acquired resistance to cancer therapy by sequencing of plasma DNA[J]. Nature, 2013,497 ( 7447):108-112. DOI:10. 1038 / nature12065.
4.Murtaza M, Dawson SJ, Pogrebniak K, et al. Multifocal clonal evolution characterized using circulating tumour DNA in a case of metastatic breast cancer[ J]. Nat Commun, 2015,6:8760. DOI:10.1038 / ncomms9760
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