乳腺癌是我國女性患病率最高的惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計，我國每年女性乳腺癌發(fā)病27.9萬，乳腺癌對女性生命健康造成嚴重威脅[1]。
隨著乳腺癌治療的發(fā)展，醫(yī)學界對于乳腺癌的分型了解越來越深入，更有針對性的藥物不斷地更新?lián)Q代，為萬千乳腺癌患者帶來了希望的曙光，今天我們就結(jié)合乳腺癌的分子分型和病情特點，對近年的上市新藥進行逐一深入的了解。
不同分型的治療方案
首先對于不同類型的患者，我們從其分子水平上按照不同的乳腺癌基因表達結(jié)果將其進行分類，我們所需要關(guān)注的是以下幾種特殊的標志物，以及其在不同治療方法中所扮演的意義：
ER或PR | HER-2 | |
Luminal A型 | 有（陽性） | 無（陰性） |
Luminal B型 | 有（陽性） | 有（陽性） |
三陰型 | 無（陰性） | 無（陰性） |
HER-2過表達型 | 無（陰性） | 有（陽性） |
ER和PR是乳腺細胞聽命于雌激素、孕激素指令的“耳朵”，存在于乳腺細胞的表面，雌激素、孕激素從這里“指導(dǎo)”乳腺細胞接下來的生命活動指令。
當細胞發(fā)生癌變時，有些癌癥類型的乳腺細胞ER和PR會出現(xiàn)缺失。如果細胞仍保留ER和（或）PR，則該乳腺癌細胞的生長和增殖仍然受內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)控。
對于仍保留有ER和（或）PR的乳腺癌細胞，臨床上使用一些藥物阻斷性激素對乳腺癌細胞的促進作用，從而達到抑制腫瘤細胞生長的目的就叫做“內(nèi)分泌療法”。
三種思路有效抑制癌細胞
利用雌激素拮抗劑來阻斷與其受體的結(jié)合，代表藥是三苯氧胺(他莫昔芬)。它主要通過和體內(nèi)的雌激素競爭，占據(jù)ER的位置，而達到抑制腫瘤細胞生長的效果。
三苯氧胺輔助治療的最佳治療期為5年，可以降低50%的腫瘤復(fù)發(fā)危險、提高10年生存率和降低對側(cè)乳腺癌的發(fā)生率。
通過一種叫做芳香化酶抑制劑的藥物來抑制雌激素的生成，通過抑制絕經(jīng)后患者雌激素的生成達到控制腫瘤細胞生長的作用。代表藥物是弗隆。
據(jù)最新出版的《新英格蘭醫(yī)學雜志》報道，在手術(shù)后應(yīng)用三苯氧胺治療五年后，繼續(xù)強化服用弗隆五年可以減少43%的乳癌復(fù)發(fā)危險和50%的對側(cè)乳癌發(fā)生，并能顯著地提升無病存活率。
芳香化酶抑制劑的研制成功為乳腺癌內(nèi)分泌治療開辟了更為廣闊的前景。最新研究顯示，弗隆比三苯氧胺更加有效。弗隆的主要不良反應(yīng)為潮紅、惡心和脫發(fā)，且發(fā)生率均低于三苯氧胺。芳香化酶抑制劑和三苯氧胺不推薦聯(lián)合使用。
絕經(jīng)前女性體內(nèi)雌激素主要由卵巢分泌。以往我們是通過對絕經(jīng)前婦女施行卵巢切除(用外科手術(shù)和射線)、或者腎上腺切除和垂體切除來降低雌激素水平。
可使用黃體生成素釋放激素抑制卵巢功能，代替卵巢切除術(shù)，代表藥為諾雷德，用于治療絕經(jīng)前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌。
CDK4/6抑制劑
提到內(nèi)分泌療法的同時，還有一類常聯(lián)合使用的藥物叫做CDK4/6抑制劑，在雌激素受體陽性(ER＋)乳腺癌中，CDK4/6會過度表達，導(dǎo)致細胞增殖失控，演變成惡性腫瘤。
CDK4/6和ER信號雙重抑制具有協(xié)同作用，并能夠抑制G1期ER+乳腺癌細胞的生長，恢復(fù)細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖。
迄今為止美國FDA已快速批準了三種此類藥物，分別是：Palbociclib(哌柏西利，商品名：愛博新)、Ribociclib(瑞柏西利)、Abemaciclib(?，斘骼?。
抗HER2靶向治療
在新世紀交替之際發(fā)現(xiàn)的一種癌細胞特有的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)[2]，只有特殊類型的癌細胞才會露出的“馬腳”，正常人體細胞不會出現(xiàn)相關(guān)結(jié)構(gòu)。
該靶點除了具有重要的檢測意義外，更重要的是HER-2基因突變是進行靶向治療的基礎(chǔ)！靶向藥物之所以稱為“生物導(dǎo)彈”，其基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)就是特異性抗體+化療藥，經(jīng)FDA批準的乳腺癌靶向藥共計16種，其中已在國內(nèi)上市的有11種。
目前已有四種藥物被FDA批準用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌：曲妥珠單抗、拉帕替尼、帕妥珠單抗以及曲妥珠-DM1偶聯(lián)物（T-DM1）。
當然，隨著醫(yī)療技術(shù)水平的發(fā)展，近年來的新興乳腺癌藥物如雨后春筍般冒出，為疾病進展的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者帶來新希望！
盤點近年來的新興乳腺癌藥物
作為第一款新型的PI3K抑制劑，今年的5月末，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了新藥alpelisib（Piqray）片劑與FDA批準的內(nèi)分泌治療藥物氟維司群聯(lián)合使用，治療患有晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的絕經(jīng)后女性和男性。
這些患者通過FDA批準的試驗檢測為激素受體（HR）陽性，人表皮生長因子受體2（HER2）陰性，PIK3CA突變，接受內(nèi)分泌治療方案之中或之后疾病進展。
目前已成為治療攜帶PIK3CA突變的晚期乳腺癌患者的唯一獲FDA批準的療法。由諾華公司研發(fā)，目前國內(nèi)尚未上市。
Ibrance
自2017通過FDA批準后，已于去年在國內(nèi)成功上市，中文名“愛博新”，是中國首款CDK4/6抑制劑藥物，也是中國10年來晚期乳腺癌唯一突破性創(chuàng)新療法，它可以有效延長10個月中位無進展生存期。
Verzenio
verzenio是全球第一個也是唯一獲得批準的可以聯(lián)合以及單藥用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療的細胞周期蛋白依賴激酶(CDK)4/6抑制劑。
Verzenio被批準與氟維司群（fulvestrant）聯(lián)用用于內(nèi)分泌治療進展的HR+、HER2-晚期乳腺癌患者，Verzenio也可單獨治療既往接受過內(nèi)分泌療法與化療后轉(zhuǎn)移的晚期乳腺癌成年患者。目前國內(nèi)尚未上市。
Ogivri
Ogivri是第一個由FDA批準的赫賽汀生物類似藥。被批準用于治療赫賽汀的所有適應(yīng)癥，主要包括HER2過度表達的乳腺癌。目前國內(nèi)上市申請已經(jīng)提交，尚未審批通過。
Talzenna
在Talzenna（talazoparib）之前，已有三款PARP抑制劑獲批。分別是奧拉帕尼（Olaparib）、盧卡帕尼（Rucaparib）和尼拉帕尼（Niraparib），Talzenna被批準用于存在有害或疑似有害的生殖系BRCA突變（gBRCAm）、HER2陰性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。目前國內(nèi)尚未上市。
T-DM1
T-DM1的細胞毒藥物部分DM1是抗微管藥物美登素（又譯：美坦辛、美坦新、美登木素、美坦生，maytansine）的衍生物。
它的作用機制是：T-DM1先與癌細胞表面的HER2受體結(jié)合后，進入細胞內(nèi)。隨后，KADCYLA在癌細胞內(nèi)分解并釋放化療藥，進而在癌細胞內(nèi)發(fā)揮殺傷作用。
目前，國際上已經(jīng)成為HER2+乳腺癌曲妥珠單抗耐藥后的治療首選。
魔高一尺，道高一丈。即使再令人無計可施的乳腺癌分型，如今也有針對性措施。
[1] 鄭瑩, 吳春曉, 張敏璐, 等. 乳腺癌在中國的流行狀況和疾病特征[J].中國癌癥雜志2013;23(8):561-569.
[2] Perou, CM., et al., Molecular portraits of human breast tumours.[J] .Nature, 2000.406(6797):
