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肝癌治療新進(jìn)展！CD147 CAR-NK：顯示有效抗腫瘤活性 | Nature子刊

2020.11.05

肝細(xì)胞癌是人類(lèi)最致命的實(shí)體瘤之一，目前沒(méi)有有效的療法可用于治療這類(lèi)癌癥。一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物索拉非尼（一種多激酶抑制劑）在晚期肝細(xì)胞癌中廣泛應(yīng)用，但其存在著療效低、副作用嚴(yán)重的問(wèn)題。在眾多開(kāi)發(fā)中的肝癌療法中，CAR修飾的免疫細(xì)胞療法正迅速發(fā)展，當(dāng)前面臨的一個(gè)主要難題是找到安全有效的靶點(diǎn)。

在9月23日發(fā)表于Nature Commnications上的一項(xiàng)研究中，來(lái)自美國(guó)羅格斯大學(xué)的研究學(xué)者發(fā)現(xiàn)，對(duì)于肝細(xì)胞癌，CD147-CAR修飾的免疫細(xì)胞在體外和體內(nèi)具有有效的抗腫瘤活性。

來(lái)源：Nature Communications

先前的研究表明，CD147（basigin）過(guò)度表達(dá)可能與腫瘤細(xì)胞遷移和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶通路的激活有關(guān)。在分析了癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)集（TGGA）中患者生存和CD147表達(dá)水平之間的相關(guān)性后，研究人員發(fā)現(xiàn)，在多個(gè)腫瘤組織中CD147表達(dá)與整體存活率呈現(xiàn)強(qiáng)負(fù)相關(guān)關(guān)系。此外，在患者來(lái)源的異種移植物（PDX）小鼠模型上分離的人肝細(xì)胞癌組織中也測(cè)定出CD147的表達(dá)顯著上調(diào)，因此，CD147分子代表了肝細(xì)胞癌治療的有效靶點(diǎn)。

接下來(lái)，研究人員使用CD147-CAR修飾免疫細(xì)胞，包括原代T細(xì)胞和NK細(xì)胞，以及NK-92MI細(xì)胞（惡性非霍奇金淋巴瘤患者的NK細(xì)胞）。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示CAR修飾后的這些免疫細(xì)胞可以特異性殺死表達(dá)CD147的靶細(xì)胞，而且CD147抗體阻斷了CD147-CAR-NK-92MI細(xì)胞的特異性殺傷作用。

CD147-CAR-T和CD147-CAR-NK細(xì)胞在體外特異性殺死CD147 +腫瘤細(xì)胞（來(lái)源：Nature Communications）

在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，CD147-CAR-T細(xì)胞可顯著抑制腫瘤大小并延長(zhǎng)小鼠的生存期，且不同組之間小鼠的體重相當(dāng)。

來(lái)源：Nature Communications

CD147-CAR-NK細(xì)胞治療效果相似：

來(lái)源：Nature Communications

為了進(jìn)一步開(kāi)發(fā)“現(xiàn)貨型”細(xì)胞療法，研究人員對(duì)CD147-CAR-NK-92MI細(xì)胞的療效進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示，在使用CD147-CAR-NK-92MI細(xì)胞治療肝臟PDX小鼠模型后，小鼠的腫瘤負(fù)荷降低，疾病進(jìn)展減少，小鼠存活時(shí)間延長(zhǎng)，且不同組之間小鼠的體重相當(dāng)。

來(lái)源：Nature Communications

接下來(lái)，研究人員從肝細(xì)胞癌組織、癌旁組織和非癌組織分別分離了NK細(xì)胞，來(lái)評(píng)估這些患者來(lái)源的NK細(xì)胞在經(jīng)修飾后是否可以在體外殺傷癌細(xì)胞，結(jié)果顯示構(gòu)建生成的CD147-CAR-NK細(xì)胞也能特異性殺傷表達(dá)CD147的靶細(xì)胞。

來(lái)源：Nature Communications

總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究顯示CD147-CAR修飾的免疫細(xì)胞具有治療肝細(xì)胞癌患者的潛力。這種方法可以為肝癌患者提供治療選擇，也為其它表達(dá)CD147實(shí)體瘤的CD147-CAR免疫細(xì)胞療法的臨床開(kāi)發(fā)提供了數(shù)據(jù)支撐。

參考資料：

Tseng, H., Xiong, W., Badeti, S. et al. Efficacy of anti-CD147 chimeric antigen receptors targeting hepatocellular carcinoma. Nature Communications (2020)

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