這是一個(gè)最好的時(shí)代，也是一個(gè)最壞的時(shí)代；這是一個(gè)智慧的年代，這是一個(gè)愚蠢的年代；這是一個(gè)信任的時(shí)期，這是一個(gè)懷疑的時(shí)期；這是一個(gè)光明的季節(jié)，這是一個(gè)黑暗的季節(jié)；這是希望之春，這是失望之冬；人們面前應(yīng)有盡有，人們面前一無所有；人們正踏上天堂之路，人們正走向地獄之門。
——《雙城記》狄更斯
澤布替尼走出國門不是偶然，它是我國科技進(jìn)步、國力強(qiáng)大、制藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)實(shí)力提升的必然結(jié)果。事實(shí)上，中國制藥出海的探索已經(jīng)歷經(jīng)了近30年的艱辛歷程，有幾代人的努力付出，更離不開創(chuàng)新這個(gè)引擎。
創(chuàng)新是一種迭代，在不同背景環(huán)境下的內(nèi)涵或有所不同。在缺醫(yī)少藥的時(shí)代，做大輸液、維生素便是一種創(chuàng)新；在改革開放之初，部分中藥企業(yè)敢于走出國門，向FDA申請臨床試驗(yàn)也是一種創(chuàng)新；在中國加入WTO之際，國內(nèi)仿制藥企業(yè)通過開發(fā)制劑并國際化亦是一種創(chuàng)新；近幾年藥企紛紛開發(fā)me-too、fast follow也許是一種創(chuàng)新。
國產(chǎn)藥出海的征途，是中國制藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新升級(jí)的一個(gè)縮影。今天我們和大家一起回顧一下這個(gè)歷程。
澤布替尼代表了中國制藥出海的新高度，放在今天來看算是出海品種中最亮眼的那一個(gè)。而回看中國制藥的出海艦隊(duì)，可以劃分為中藥、仿制藥、改良新藥、創(chuàng)新藥這樣幾個(gè)方陣。他們當(dāng)中也有不少成員在很早之前就經(jīng)歷了類似于澤布替尼的“高光”時(shí)刻。
2012年3月14日，由成都地奧制藥集團(tuán)研制生產(chǎn)的“地奧心血康膠囊”，以治療性藥品身份通過荷蘭藥品評(píng)價(jià)委員會(huì)（MEB）的注冊，獲得在該國上市的許可，成功實(shí)現(xiàn)了我國具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)治療性藥品進(jìn)入發(fā)達(dá)國家主流市場零的突破，同時(shí)成為歐盟成員國以外市場準(zhǔn)入的第一個(gè)植物藥。
在更早的1997年，天士力的復(fù)方丹參滴丸就踏上了以新藥身份向FDA申報(bào)上市的漫漫征程，引起一時(shí)轟動(dòng)。這款只有三味藥材的中成藥，F(xiàn)DA要求對(duì)其中數(shù)十種化合物進(jìn)行清晰的描述，以保證每種成分的安全和有效。中藥在西藥評(píng)價(jià)體系下申報(bào)上市所要經(jīng)歷的艱辛可想而知。在耗時(shí)20年、花費(fèi)數(shù)億之后，天士力雖然公布復(fù)方丹參滴丸完成了III期臨床，但是迄今該品種仍然尚未獲得FDA批準(zhǔn)（見：天士力孫鶴與他的“三跑理論”）。
21世紀(jì)初還有幾家將制劑出口做得風(fēng)生水起的企業(yè)，比如華海藥業(yè)、恒瑞醫(yī)藥、海正藥業(yè)，紛紛通過ANDA實(shí)現(xiàn)了仿制藥在美國的上市，并按照歐美GMP標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)的廠房為大規(guī)模外銷做足了準(zhǔn)備。華海（美國）國際有限公司下屬銷售公司Solco Healthcare（壽科健康）2018年實(shí)現(xiàn)全美仿制藥處方量增速第一，同時(shí)進(jìn)入美國仿制藥銷售額增幅前十強(qiáng)便是制劑出口“大豐收”的有力證明之一。
如果說ANDA這條出海道路中國藥企已經(jīng)駕輕就熟的話，以505b（2）途徑向FDA申請改良型新藥的新藥上市申請（NDA）則是中國藥企出海的新探索。2019年3月5日，石藥集團(tuán)公告馬來酸左旋氨氯地平片向FDA提交NDA，這是中國藥企向FDA提交的第一個(gè)NDA。20多天后，綠葉制藥宣布向FDA提交利培酮微球注射劑Rykindo(LY03004) 的NDA。
除了以上案例，還有更多的中國創(chuàng)新藥向著提交NDA的目標(biāo)邁進(jìn)。比如：康弘藥業(yè)的康柏西普在2016年9月被FDA許可，免除I期和II期臨床試驗(yàn)，直接進(jìn)入濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的III期臨床試驗(yàn)，如今該公司已經(jīng)斥資十多億啟動(dòng)了在美國的III期臨床研究。健能隆在研產(chǎn)品長效G-CSF-Fc貝格司亭也在2018年1月宣布成功完成首個(gè)美國III期臨床試驗(yàn)。如果進(jìn)度順利，這些產(chǎn)品最早或許在2020年可以向FDA申報(bào)上市，接力澤布替尼續(xù)寫中國新藥出海的新篇章。
中國制藥出海，無論是中藥、仿制藥，還是創(chuàng)新藥，前期主要是國內(nèi)企業(yè)獨(dú)立摸索和熟悉海外市場的法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)，但是隨著中國和全球的融合度不斷增強(qiáng)，出海的模式也變得越來越多元，比如將項(xiàng)目的海外開發(fā)權(quán)益許可出去（license out）、和海外公司聯(lián)合開拓國際市場、對(duì)國外創(chuàng)新藥企業(yè)進(jìn)行股權(quán)投資，等等。
誰開創(chuàng)了中國新藥license out的先河？最早可以追溯到的案例應(yīng)該是微芯生物。早在2007年，微芯生物將自主研發(fā)的的創(chuàng)新抗癌藥西達(dá)本胺在全球的專利許可以2800萬美元轉(zhuǎn)讓給了滬亞，獲得該品種在中國開展臨床試驗(yàn)亟需的資金。
四年后，和黃醫(yī)藥將沃利替尼以2000萬美元首付款、總金額1.4億美元將海外權(quán)益許可給了阿斯利康，刷新了中國藥企商務(wù)拓展（BD）交易記錄。
2013年百濟(jì)神州與默克雪蘭諾簽訂的共同開發(fā)第二代BRAF抑制劑BGB-283的全球合作協(xié)議，在關(guān)鍵時(shí)刻給百濟(jì)神州帶來了一筆不菲的資金，亦是在關(guān)鍵時(shí)刻拯救了百濟(jì)神州。
在上述交易之前，跨國藥企在中國市場上通常是扮演著“賣方”角色，向中國輸入創(chuàng)新藥物。不過近幾年國外生物醫(yī)藥公司引進(jìn)中國藥企自主研發(fā)創(chuàng)新藥的海外權(quán)益的案例越來越多見，交易規(guī)模也越來越高。
與此同時(shí)，跨國藥企尋求國內(nèi)在研新藥的專利授權(quán)，這種合作開發(fā)后向全球推廣的模式越來越流行。比如前文提到的和記黃埔與阿斯利康合作研發(fā)的沃利替尼是選擇性c-Met抑制劑沃利替尼，貝達(dá)藥業(yè)與Xcovery合作開發(fā)的ALK抑制劑恩沙替尼等。
澤布替尼雖不是BTK靶點(diǎn)的first in class，但這種中美同步開發(fā)的策略，對(duì)提升我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新能力具有借鑒意義。
事實(shí)上，在澤布替尼向FDA申報(bào)上市之前的幾年，“中美雙報(bào)”就逐漸成為行業(yè)潮流。各類“中美雙報(bào)”的培訓(xùn)班、研討會(huì)更是層出不窮。越來越多的企業(yè)家意識(shí)到，通過1~2個(gè)全球創(chuàng)新藥邁入歐美法規(guī)市場是中國藥企國際化的必由之路，亦是成為具有國際競爭力企業(yè)的前提。
“中美雙報(bào)”熱潮的背后，離不開國家藥品監(jiān)管局（NMPA，原CFDA）于2017年6月正式加入ICH這一劃時(shí)代的舉措。這既有利于我國新藥的出海申報(bào)，同時(shí)也加速境外新藥入華速度，促使產(chǎn)業(yè)在一個(gè)全球化的環(huán)境下公平競爭。
在“中美雙報(bào)”的熱潮下，藥企注冊申報(bào)人員通過分析、借鑒FDA的審評(píng)制度，發(fā)現(xiàn)了申報(bào)罕見性疾病適應(yīng)癥，只需納入極少量的患者病例，便可以開展臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)符合標(biāo)準(zhǔn)便可向FDA申請上市；有些品種甚至可通過開發(fā)極其嚴(yán)重或威脅生命的適應(yīng)癥（比如某些腫瘤），獲得FDA“突破性療法”認(rèn)證，以加快開發(fā)進(jìn)度。
以治療罕見性疾病的孤兒藥為例。罕見病患者人數(shù)較少，一般缺乏相應(yīng)藥物，因此市場競爭很小，一旦研發(fā)成功就可以獨(dú)占市場。在美國，新藥一旦獲得FDA孤兒藥身份，將享有稅收減免、免申請費(fèi)、研發(fā)資助、加快審批以及上市后7年的市場獨(dú)占權(quán)，甚至還可能獲得一張寶貴的優(yōu)先審評(píng)券。
從新藥研發(fā)的角度看，以孤兒藥身份進(jìn)入歐美市場，享受市場獨(dú)占期后再拓展適應(yīng)癥，不失為一種“以奇致勝”的臨床開發(fā)戰(zhàn)略。鑒于被FDA批準(zhǔn)的藥物相對(duì)比較容易被其他市場認(rèn)可，因此對(duì)于國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，若選對(duì)了適應(yīng)癥，通過向FDA申報(bào)“孤兒藥資格認(rèn)定”，采取中美雙報(bào)的開發(fā)策略，更是搶占了國內(nèi)注冊的先機(jī)，實(shí)現(xiàn)“彎道超車”。
澤布替尼此前曾獲得了“孤兒藥”、“突破性療法”等稱號(hào)。在百濟(jì)神州11月18日召開的媒體發(fā)布會(huì)，該公司的藥政事務(wù)部首席總監(jiān)閆小軍女士也列席了會(huì)議。筆者推測，澤布替尼的成功獲批與其當(dāng)初的申報(bào)策略亦密不可分，軍功章里有閆女士的一半。
截止到目前，已經(jīng)有20多個(gè)中國藥企開發(fā)的產(chǎn)品獲得了FDA頒發(fā)的孤兒藥資格認(rèn)定。
何為中國制藥的“出?！?？一定得等到國產(chǎn)藥被海外批準(zhǔn)了才算“出海”嗎？這樣的理解可能有些許局限。
亦弘商學(xué)院一位授課老師曾經(jīng)說過，新藥開發(fā)路線太長，我們的產(chǎn)業(yè)不能等著國內(nèi)藥企一步步開發(fā)走向FDA，而是應(yīng)該提前布局全產(chǎn)業(yè)鏈。比如當(dāng)藥明康德、凱萊英、泰格醫(yī)藥等CRO企業(yè)將阿斯利康、諾華、羅氏等跨國巨頭交付的品種做好，促進(jìn)他們在全球申報(bào)和上市，這便是我國制藥產(chǎn)業(yè)國際化的一大步。
早在2008年1月，中國CRO龍頭藥明康德發(fā)起了其創(chuàng)立以來的第一宗海外并購：斥資約1.6億美元收購美國生物研發(fā)公司App Tech。藥明康德的管理采用成熟的國際化管理和運(yùn)作手段，打造FDA認(rèn)可的實(shí)驗(yàn)室，再結(jié)合中國的低人工成本優(yōu)勢，成立不到10年便拿下全球前20強(qiáng)藥企的訂單。
作為全球CRO領(lǐng)域的翹楚，藥明康德重新定義中國醫(yī)藥研發(fā)的全球地位，借助技術(shù)、人才、成本上等一系列上的優(yōu)勢，也使得藥明康德在國內(nèi)兩岸資本市場集萬千寵愛于一身。
除了藥明康德在WTO體系下打造的覆蓋全球20多個(gè)國家和地區(qū)的CRO供應(yīng)鏈系統(tǒng)，此前由藥明生物代工生產(chǎn)的艾滋病新藥Ibalizumab已經(jīng)于2018年獲得FDA和EMA的批準(zhǔn)，并成功出口歐美多個(gè)國家和地區(qū)。
除了產(chǎn)品、技術(shù)、服務(wù)的出海，在經(jīng)濟(jì)全球化的背景下，不少中國資本也選擇了出海，它們參與投資國際最前沿項(xiàng)目的數(shù)目也越來越多。
制藥本身是一個(gè)循序漸進(jìn)、講究日積月累的行業(yè)，只有“水到”方能“渠成”。在此希望在投資BD、立項(xiàng)策略、申報(bào)策略以及基礎(chǔ)研究等合力之下，持續(xù)增強(qiáng)中國制藥工業(yè)的原創(chuàng)能力，盡早上市更多國際市場認(rèn)同的首創(chuàng)藥物。
假如中國新藥獲得FDA批準(zhǔn)不再是一擁而上的“重磅”消息之時(shí)，我國的制藥產(chǎn)業(yè)才是真正屹立于世界之巔。
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