激發(fā)免疫系統(tǒng)識別和消除癌細胞的癌癥疫苗近來得到了廣泛的關注?？茖W家們正在研究一系列的策略，包括利用免疫細胞、腫瘤細胞、腫瘤相關蛋白或其較小的成分制造疫苗。
迄今為止，開發(fā)有效、持久的抗腫瘤疫苗一直是一大挑戰(zhàn)。5月6日，來自斯坦福大學的一個研究小組在Stem Cell Reports雜志上發(fā)表文章證明，由誘導多能干細胞（iPSC）制成的癌癥疫苗，加上免疫佐劑，可以預防75%小鼠模型的胰腺癌，并具有效果更持久的潛力。
干細胞已被用于癌癥疫苗的研究，但大多數(shù)情況下是作為一個遞送平臺。例如，梅奧診所（Mayo Clinic）正在與美國癌癥研究所（National Cancer Institute）合作研制一種用編碼甲狀腺膜蛋白的改良麻疹病毒感染間充質干細胞的癌癥疫苗。
斯坦福大學的研究小組先前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過對成熟皮膚或血細胞重編程產(chǎn)生的iPSC與癌細胞有相似的基因表達譜，而與正常組織沒有相似的基因表達譜。他們認為iPSC可以作為腫瘤疫苗的核心成分，用于針對富含iPSC癌癥特征基因的腫瘤。而且，如果這些腫瘤相關抗原在iPSC中的表達得到驗證，就可以開發(fā)出新的基于肽的癌癥疫苗。
研究人員指出：“與其他免疫方式相比，iPSC疫苗為免疫系統(tǒng)提供了廣譜的非突變腫瘤抗原，可能使這種方法適用于PDAC和其他腫瘤突變負荷較低的癌癥?！?/span>
在本研究中，研究人員給胰腺導管腺癌（PDAC）小鼠接種經(jīng)輻射處理的iPSC（使其不會分裂），并用一種名為CpG的佐劑來促進抗原呈遞細胞的功能，增強免疫應答，希望訓練小鼠的免疫系統(tǒng)對iPSC或任何具有類似抗原組成的細胞（包括癌細胞）產(chǎn)生反應。
實驗結果顯示，雖然單用CpG或iPSC不起作用，但在注射胰腺癌細胞前接受聯(lián)合治療的小鼠中有75%能完全排斥癌細胞（下圖B）。
鼠iPSC疫苗在體內預防腫瘤形成。（來源：Stem Cell Reports）
在聯(lián)合治療組中，與對照組相比，CD8+殺傷性T細胞的數(shù)量增加，而且這些T細胞似乎具有增強的活化作用。這種復合疫苗能增加CD8+T細胞、CD4+記憶T細胞和循環(huán)樹突狀細胞中炎癥分子IFN-γ和IL-2的產(chǎn)生，提示廣泛的免疫激活。
iPSC疫苗接種與對照治療后腫瘤引流淋巴結中CD8+T細胞活化狀態(tài)及T細胞亞群頻率的差異（來源：Stem Cell Reports）
更重要的是，治療減少了調節(jié)性T細胞（Treg）的數(shù)量，Treg可以在腫瘤微環(huán)境中積聚并抑制免疫反應，而無論是iPSC還是CpG單用都不能做到這一點。該組合還抑制了其他促進腫瘤的免疫細胞，如輔助性T細胞17，這與患者的生存率低有關。
研究小組還從癌癥基因圖譜（The Cancer Genome Atlas, TCGA）數(shù)據(jù)庫中檢測了這些所謂的iPSC癌癥特征基因在人類腫瘤中的表達水平，發(fā)現(xiàn)不同類型腫瘤的高水平mRNA上調，從68.1%至88.7%不等。這些數(shù)據(jù)表明iPSC癌癥信號基因的過表達在人類實體瘤中很常見，證實了人類癌細胞與iPSC的相似性。
111種iPSC癌癥特征基因mRNA在TCGA隊列（Z評分>2或Z評分<2）主要類型癌癥中的表達分析。（來源：Stem Cell Reports）
由于這種基于iPSC的疫苗同時針對許多癌癥抗原，其效果可能更持久，因為腫瘤細胞逃脫疫苗訓練的免疫系統(tǒng)識別的方式較少。更重要的是，除了PDAC，這種策略可能也適用于其他與iPSC相似抗原組成的癌癥。當然，進一步的研究需要被用來證明iPSC癌癥疫苗在預防腫瘤生長或再生長以及消除已形成的腫瘤方面是否安全有效。
最后，值得一提的是，盡管目前預防性癌癥疫苗似乎與臨床醫(yī)學不太相關，但在某些情況下，該研究中描述的基于iPSC的癌癥疫苗作為臨床環(huán)境下的未來免疫治療策略具有顯著的優(yōu)點。首先，為每個患者建立自體iPSC細胞系不是必要的，因為通過滅活MHC Ⅰ和MHC Ⅱ基因和過表達CD47可以產(chǎn)生低免疫原性iPSC，作為潛在臨床應用的通用iPSC移植來源。其次，在預防性情況下，iPSC疫苗可用于罹患癌癥的高危人群，如Lynch綜合征、Li-Fraumeni綜合征、遺傳性慢性胰腺炎、慢性乙型肝炎感染或BRCA1/2基因的致病性種系突變患者。這些患者一生中發(fā)生癌癥的可能性更高，因此可能是預防性癌癥疫苗的合適人選。第三，iPSC疫苗也可以作為輔助免疫治療，可在癌癥手術或化療/放療治療時提供。該小組先前的研究表明，作為一種佐劑，iPSC疫苗可以抑制小鼠切除部位的黑色素瘤復發(fā)，減少轉移性腫瘤的負荷。在這些情況下，這項研究中描述的基于iPSC的癌癥疫苗的臨床開發(fā)是有根據(jù)和可行的。
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