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【綜述】上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院:外泌體在衰老微環(huán)境和衰老相關(guān)疾病中的研究進展
細胞衰老是細胞周期穩(wěn)定暫停的生理性狀態(tài),對細胞的生存與死亡進行著嚴格地程序性調(diào)控。衰老細胞具有雙刃劍作用:生理狀態(tài)下它們促進組織修復(fù),器官再生,維持著內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定;但卻在一些衰老相關(guān)疾病中具有相反作用,介導(dǎo)了疾病的進展。在眾多細胞衰老的標(biāo)志中,衰老相關(guān)分泌模式(SASP)通過旁分泌和內(nèi)分泌等方式傳遞著衰老信號和模式,而外泌體囊泡也是其中一種重要的形式。近日,來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院汪希鵬課題組的研究人員在Journal of extracellular vesicles雜志上發(fā)表綜述,討論了關(guān)于外泌體在衰老微環(huán)境及衰老相關(guān)疾病中的作用機制,并總結(jié)了衰老微環(huán)境的特點及外泌體作為治療手段在衰老領(lǐng)域的應(yīng)用及方向。
在細胞衰老過程中有兩個重要的事件:基因的改變(主要是DNA損傷反應(yīng)DDR、衰老相關(guān)異染色質(zhì)和表觀改變)以及線粒體轉(zhuǎn)變(包括線粒體質(zhì)量控制失衡和線粒體功能失調(diào))。溶酶體損傷和mTOR信號介導(dǎo)的線粒體損傷可以導(dǎo)致ROS的累積,降低NAD+/NADH比例,增加細胞質(zhì)中代謝物和DAMPs的累積,介導(dǎo)mtDNA突變和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。ROS又可以加速DNA損傷,導(dǎo)致細胞周期暫停從而出現(xiàn)細胞衰老。除ROS外,其他內(nèi)源性和外源性的因素也可以介導(dǎo)DDR和細胞周期暫停的發(fā)生。對于SASP而言,mTOR, p38 MAPK, cGAS/STING, DDR/PIKK超家族,表觀遺傳和DAMP等多條通路均可誘導(dǎo)大量細胞因子,包括外泌體釋放,這些物質(zhì)在衰老微環(huán)境中具有放大作用,可以向周圍細胞或組織傳遞衰老信號和模式。除放大作用外,衰老微環(huán)境還具有不穩(wěn)定性,。機體隨時面臨各種危險因素,來自外界或自身,亦或是遺傳性的因素,這些因素可以是突然出現(xiàn)強而有力的,也可以是積累性的。衰老微環(huán)境受到干擾之后,會導(dǎo)致微環(huán)境失衡,干細胞群耗竭,功能代謝群失能,副產(chǎn)物堆積,造成腫瘤等衰老相關(guān)疾病。另外,在以上特點下,衰老微環(huán)境極易轉(zhuǎn)化為病理性微環(huán)境,這樣的轉(zhuǎn)化甚至存在著特定的可調(diào)控節(jié)點。
作為衰老模式傳遞相關(guān)的外泌體,由于年齡增長而累積的DNA和線粒體損傷,脂質(zhì)過氧化等過程使得其含量增高,并通過胞膜或是內(nèi)體系統(tǒng)產(chǎn)生。這些外泌體具有典型的EVs 標(biāo)志同時也含有其他特異性蛋白,核酸和脂質(zhì)等物質(zhì)(文章中已列出)。靶細胞經(jīng)受體介導(dǎo),內(nèi)吞等多種形成將這些外泌體內(nèi)化后,從而出現(xiàn)端粒耗竭、表觀遺傳改變、基因組不穩(wěn)定、免疫炎癥反應(yīng)激活、線粒體損傷、ROS累積、蛋白網(wǎng)絡(luò)失調(diào)和干細胞耗竭等衰老相關(guān)改變,實現(xiàn)了由外泌體介導(dǎo)的衰老模式傳遞。
然而,根據(jù)來源細胞的不同,外泌體可以通過特洛伊木馬的方式對靶細胞編程,從而發(fā)揮著致病或是治療的效果。來自各種干細胞、年輕或百齡人血漿或是工程化的外泌體,可以通過抗炎癥,預(yù)防衰老,回復(fù)穩(wěn)態(tài)等方式實現(xiàn)抗衰老的目標(biāo)。作為較低致瘤性和免疫原性的無細胞療法,外泌體或?qū)⒊蔀榭顾ダ项I(lǐng)域的新星。
參考文獻:Yin Yujia., Chen Huihui., Wang Yizhi., Zhang Ludi., Wang Xipeng.Roles of extracellular vesicles in the aging microenvironment and age-relateddiseases. J Extracell Vesicles.2021 .10(12), e12154
在這篇綜述中,研究人員首先對細胞衰老、SASP及衰老微環(huán)境進行了簡單的介紹,然后針對衰老相關(guān)外泌體的特點和其作用機制展開了詳細的討論,對外泌體在衰老相關(guān)疾病中的作用進行了歸納總結(jié)。最后,研究人員介紹了目前流行的抗衰老療法(senolytics和senomorphics)以及外泌體作為新興治療手段在反老化及再生領(lǐng)域中的研究,并對衰老領(lǐng)域和衰老相關(guān)外泌體的未來研究方向進行了闡述。
總之,衰老相關(guān)的外泌體研究仍需不斷完善,其產(chǎn)生機制和致病作用需得到更多的關(guān)注。而抗衰老的外泌體研究正處于起步階段,需進一步研究以增加其治療效果和加速其臨床轉(zhuǎn)化。 
參考文獻:Roles of extracellular vesicles in the aging microenvironment andage-related diseases. J Extracell Vesicles. 2021 Oct;10(12):e12154.
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