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Neuron：少突膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)傳遞外泌體SIRT2增強(qiáng)軸突能量代謝

2021.11.08

神經(jīng)元可以維持軸突中的ATP穩(wěn)態(tài)，而軸突非常容易受到生物能量衰竭的影響。來(lái)自NIH盛祖杭課題組的研究人員在Neuron雜志上發(fā)表論文，闡明了一種跨細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，揭示了SIRT2經(jīng)外泌體從少突膠質(zhì)細(xì)胞到軸突的傳遞，使線粒體蛋白去乙酰化增強(qiáng)ATP的產(chǎn)生，為促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的軸突生物能代謝提供了一個(gè)靶點(diǎn)。

神經(jīng)元是高度特化的細(xì)胞，可產(chǎn)生動(dòng)作電位、驅(qū)動(dòng)細(xì)胞器運(yùn)輸、保持離子梯度并維持神經(jīng)傳遞，這些都需要以三磷酸腺苷(ATP) 形式存在的大量能量的支持。由于長(zhǎng)軸突內(nèi)的ATP 擴(kuò)散效率低下，某些外周神經(jīng)可以延伸到幾英尺，神經(jīng)元需要維持遠(yuǎn)端軸突和突觸局部 ATP供應(yīng)，因此特別容易出現(xiàn)生物能衰竭引起的軸突病理學(xué)和神經(jīng)退行性疾病，包括阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化癥(MS)等。因此，揭示維持軸突能量供應(yīng)的機(jī)制是治療研究的新興前沿。

大約860億個(gè)神經(jīng)元和840億個(gè)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞連接在一起形成了人腦中的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。軸突對(duì)于能量維持和調(diào)節(jié)依賴于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，包括小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞 (OL)。OL是圍繞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS) 軸突的髓鞘形成細(xì)胞。髓鞘形成后，軸突節(jié)間脫離了細(xì)胞外環(huán)境，而郎飛節(jié)的節(jié)點(diǎn)則暴露在細(xì)胞外環(huán)境中。這種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)使OL幫助軸突進(jìn)行能量代謝。這一觀點(diǎn)得到了一項(xiàng)研究的支持，該研究通過(guò)有針對(duì)性地去除OL細(xì)胞體，從髓鞘絕緣中分離OL的功能，盡管沒(méi)有明顯的脫髓鞘現(xiàn)象，但仍顯示軸突性疾病。MS中的脫髓鞘軸突包含有更多的線粒體。同樣，OL細(xì)胞中缺乏蛋白脂蛋白 1 (PLP1) 的小鼠會(huì)導(dǎo)致遺傳性痙攣性截癱，盡管保留了髓鞘，但仍會(huì)出現(xiàn)功能失調(diào)的軸突線粒體的積累。這些研究強(qiáng)調(diào)了軸突退化、能量危機(jī)和OL功能障礙之間的潛在聯(lián)系。

當(dāng)神經(jīng)元在血糖升高期間缺乏能量底物時(shí)，OL將乳酸傳遞到軸突并通過(guò)將能量底物傳遞到軸突來(lái)支持神經(jīng)元活動(dòng)。然而，在葡萄糖可自由獲得的穩(wěn)態(tài)條件下，OL是否主動(dòng)調(diào)節(jié)軸突生物能量仍然很大程度上未知。維持軸突線粒體生物能量的信號(hào)通路已成為軸突完整性和功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者。揭示這一問(wèn)題將從根本上推進(jìn)我們對(duì)軸突中線粒體能量代謝如何維持和促進(jìn)以響應(yīng)生理和病理?xiàng)l件下局部能量需求變化的理解。

在這項(xiàng)研究中，研究人員揭示了一種跨細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，OL通過(guò)該機(jī)制促進(jìn)軸突線粒體 ATP 的產(chǎn)生。在微流體裝置的實(shí)時(shí)成像分析中，使用最先進(jìn)的ATP傳感器，研究人員證明 OL通過(guò)改變關(guān)鍵線粒體蛋白質(zhì)的乙?；瘉?lái)增加軸突隔室內(nèi)的能量使用。NAD依賴性去乙酰化酶Sirtuin 2 (SIRT2) 在神經(jīng)元中不存在，但在成熟OL中高度表達(dá)，并通過(guò)外泌體中釋放到細(xì)胞外。神經(jīng)元中SIRT2的外源性表達(dá)增強(qiáng)了軸突ATP水平。通過(guò)刪除小鼠中的 sirt2基因、敲低 OL中的SIRT2 蛋白或阻止 OL細(xì)胞的外泌體釋放，研究人員證明SIRT2 從OL到軸突的跨細(xì)胞傳遞增強(qiáng)了軸突ATP的可用性。細(xì)胞間線粒體轉(zhuǎn)移已成為治療開發(fā)的一種可能途徑，該研究結(jié)果表明，外泌體介導(dǎo)的跨細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)是一種有效且穩(wěn)健的機(jī)制，可提高軸突內(nèi)線粒體的能量容量。

參考文獻(xiàn)：Oligodendrocytes enhance axonal energy metabolismby deacetylation of mitochondrial proteins through transcellular delivery ofSIRT2. Neuron. 2021 Nov 3;109(21):3456-3472.e8.

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