癌癥相關(guān)的惡病質(zhì)是一種代謝綜合征，特征是脂肪和骨骼肌的消耗紊亂。環(huán)狀RNA（circRNA）是一種新的內(nèi)源性非編碼RNA家族，研究表明circRNA在外泌體非常穩(wěn)定。近日，來自天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院的研究人員在發(fā)現(xiàn)，血漿外泌體中的circRNAs在胃癌中特異性表達，并且與胃癌患者中白色脂肪組織的褐變相關(guān)，進而影響了患者脂肪代謝的改變。該研究發(fā)表于International Journal of Cancer雜志上。
腫瘤惡病質(zhì)一般被認為表現(xiàn)在體重的無意識喪失，與骨骼肌的特定消耗相關(guān)并導致身體的消瘦。與健康個體相比，惡病質(zhì)最重要的特征是加速的能量消耗。作為癌癥患者的負面風險因素，惡病質(zhì)導致患者預后不良和死亡。然而，腫瘤惡病質(zhì)的分子基礎(chǔ)仍然知之甚少。
脂肪組織在傳統(tǒng)上分為如下兩種類型：白色脂肪組織（WAT）和棕色脂肪組織（BAT）。 WAT以甘油三酯形式進行過量的能量儲存而眾所周知，而BAT通過解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）介導的非顫抖性產(chǎn)熱來產(chǎn)生熱量來對抗針對寒冷和肥胖。棕色脂肪細胞可以在WAT組織中被誘導，這種現(xiàn)象稱為WAT褐變。WAT中的棕色細胞被稱為米色脂肪細胞或者brite細胞，據(jù)報道是低溫暴露和腎上腺素激活brite細胞的產(chǎn)生。BAT影響全身代謝，可能改變胰島素敏感性并改變易感性。最近的研究表明，棕色脂肪組織調(diào)節(jié)荷瘤小鼠的代謝。然而，目前還沒有臨床證據(jù)支持腫瘤誘導WAT褐變的直接分子機制。
外泌體屬于細胞外囊泡家族，典型大小為30-100nm。通過傳遞microRNA、蛋白質(zhì)、lncRNA、circRNA和DNA，外泌體在介導相鄰或遠端細胞之間的信號轉(zhuǎn)導中發(fā)揮關(guān)鍵作用。最近的一項研究表明，胰腺癌相關(guān)的外泌體可以促進脂肪組織的脂肪分解。最近已將circRNA鑒定為天然存在的一類內(nèi)源性非編碼RNA。circRNA調(diào)節(jié)基因表達的主要方式之一是通過與microRNA相互作用并充當有效的microRNA海綿。盡管最近的一項研究表明circRNA在外泌體中富集和穩(wěn)定，但分泌的circRNA的生物學功能仍然未知。
PRDM16是一種鋅指轉(zhuǎn)錄因子，已被認為作為促進BAT分化的雙向細胞命運開關(guān)。PRDM16功能的喪失導致從BAT中分離的前脂肪細胞的肌原性分化，同時PRDM16功能的增加導致成肌細胞中BAT的發(fā)生。PRDM16也被發(fā)現(xiàn)是皮下WAT中米色脂肪細胞的決定因素，促進WAT褐變。之前的研究已經(jīng)證實miR-133是PRDM16的上游調(diào)節(jié)因子，miR-133/PRDM16可能調(diào)節(jié)了BAT與能量平衡間的關(guān)聯(lián)。
在這項研究中，研究人員提供了臨床證據(jù)表明胃癌（GC）患者的BAT或米色細胞的質(zhì)量和活性增加。同時發(fā)現(xiàn)一組外泌體circRNA在GC患者的血漿中上調(diào)，并且其中一個circRNA（hsa_circ_0010522）被命名為ciRS-133（miR-133的環(huán)狀RNA海綿），與miR-133具有潛在相互作用。此外，血漿外泌體ciRS-133與BAT水平正相關(guān)。體內(nèi)研究表明，來自GC細胞的外泌體增強PRDM16表達并激活前脂肪細胞中的UCP1并加速成熟脂肪細胞的代謝速率。外泌體遞送的ciRS-133通過調(diào)節(jié)miR-133和上調(diào)PRDM16來調(diào)節(jié)該過程。通過分析小鼠的耗氧量、產(chǎn)熱量和脂肪組織的質(zhì)量和形態(tài)，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞中ciRS-133的敲低顯著減少了由胃腫瘤引起的代謝紊亂。因此，由外泌體遞送的分泌RNA通過調(diào)節(jié)WAT褐變在加重腫瘤惡病質(zhì)中起了關(guān)鍵作用。
圖：外泌體ciRS-133對脂肪細胞代謝率的影響
參考文獻：
Zhang H, Zhu L, Bai M, Liu Y, Zhan Y, Deng T, Yang H, Sun W, Wang X,Zhu K, Fan Q, Li J, Ying G, Ba Y. Exosomal circRNA derived from gastric tumor promotes white adipose browning by targeting the miR-133/PRDM16 pathway. Int JCancer. 2018 Nov 9.
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