一、工藝研究時(shí)一些常見問題
1問題之一：工藝研究不夠全面和深入，不能保證申報(bào)工藝在大生產(chǎn)中的可行性
1.1在小試階段：全面透徹地了解所采用工藝的各個(gè)方面，研究確定影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝步驟與關(guān)鍵因素，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行工藝的篩選與優(yōu)化；
1.2中試階段：應(yīng)模擬大生產(chǎn)的情況，根據(jù)小試研究的結(jié)果與已有的中試放大經(jīng)驗(yàn)，在一定的規(guī)模上考察并確定擬在大生產(chǎn)中采用的儀器設(shè)備、工藝操作規(guī)范與操作參數(shù)范圍、原材料與中間體的質(zhì)控要求等；
1.3工藝驗(yàn)證階段：要在實(shí)際生產(chǎn)線上，按照中試放大確定的工藝考察大生產(chǎn)的可行性與重現(xiàn)性。最后再根據(jù)以上三個(gè)階段的研究結(jié)果，綜合確定擬上市藥品的申報(bào)工藝。
2問題之二：:片面理解中試規(guī)模工藝研究的定義和目的，誤認(rèn)為只要產(chǎn)品的規(guī)模達(dá)到了一定的數(shù)量，如片劑達(dá)到了一萬片即為中試規(guī)模。
如片劑達(dá)到了一萬片即為中試規(guī)模。根據(jù)中試工藝研究的定義和目的可以知道，判斷一個(gè)工藝是否達(dá)到了中試規(guī)模，主要是看該工藝是否真正模擬了大生產(chǎn)的實(shí)際情況，如設(shè)備、工藝流程、原材料的要求等，而所生產(chǎn)的樣品數(shù)量?jī)H是一個(gè)次要因素，并且樣品數(shù)量也會(huì)隨著品種的實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模而變化，并不能所有的工藝都一概而論。根據(jù)ICHQ1A(R2)中的定義，中試規(guī)模的樣品是指能夠充分代表生產(chǎn)規(guī)模樣品并模仿生產(chǎn)的實(shí)際情況而生產(chǎn)的樣品。就固體口服制劑而言，其批量應(yīng)為生產(chǎn)規(guī)模樣品的十分之一或十萬片（粒）（取其中的最大值）。例如，某片劑的工業(yè)化生產(chǎn)線的批量為一千萬片，則中試規(guī)模的批量應(yīng)為一百萬片，而不是固定的十萬片。這就進(jìn)一步證明了判斷中試規(guī)模的關(guān)鍵并不在于樣品的數(shù)量。
問題之三：忽略工藝研究資料對(duì)藥品技術(shù)評(píng)價(jià)的重要性，提供的相關(guān)申報(bào)資料過于簡(jiǎn)單。
申報(bào)資料至少應(yīng)包括以下幾個(gè)方面的信息：
①工藝設(shè)計(jì)的理論依據(jù)與文獻(xiàn)；
②小試工藝研究的綜述與結(jié)論，包括對(duì)哪些工藝步驟與參數(shù)進(jìn)行了研究與優(yōu)化，具體的研究結(jié)果等；
③中試放大研究的批次、規(guī)模、產(chǎn)品的質(zhì)量，研究確定的儀器設(shè)備、工藝操作規(guī)范與操作參數(shù)范圍、原材料與中間體的質(zhì)控要求等；
④工藝驗(yàn)證及結(jié)果；
⑤對(duì)整個(gè)研究過程中所生產(chǎn)的批次、規(guī)模、產(chǎn)品的收率與質(zhì)量等情況進(jìn)行匯總；
⑥對(duì)于制劑，還應(yīng)提供劑型與處方設(shè)計(jì)的理論與實(shí)驗(yàn)依據(jù)、處方的篩選與優(yōu)化過程、原輔料的來源與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等；
⑦最終確定的處方及詳盡的工藝。只有在全面了解以上信息的基礎(chǔ)上，藥品技術(shù)審評(píng)人員才能分析判斷所確定的申報(bào)工藝是否可控與可行。
二、保證申報(bào)工藝與大生產(chǎn)工藝的一致性呢？結(jié)合我國(guó)藥品研發(fā)的實(shí)際情況，我認(rèn)為可以從以下兩方面著手：
2.1在實(shí)驗(yàn)室階段對(duì)工藝進(jìn)行充分的研究（包括中試放大），對(duì)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素進(jìn)行全面的分析研究，找出影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝，并優(yōu)化確定合理的工藝參數(shù)范圍。
為了對(duì)工藝有一個(gè)全面的了解，在此階段應(yīng)盡可能通過設(shè)計(jì)不同的試驗(yàn)條件，研究確定各種條件的變化對(duì)每一個(gè)工藝步驟的影響。其中，設(shè)計(jì)最壞條件（Worst case）挑戰(zhàn)的試驗(yàn)，是確定工藝參數(shù)的必須步驟。為使研究確定的工藝具有較強(qiáng)的耐用性，在研究過程中就應(yīng)考慮大生產(chǎn)的實(shí)際情況，預(yù)先設(shè)計(jì)出比較合適的工藝參數(shù)范圍，并進(jìn)行研究，最終經(jīng)驗(yàn)證確認(rèn)最大的工藝操作范圍。這樣在正式生產(chǎn)時(shí)，只要工藝變化或改進(jìn)的幅度在所研究確認(rèn)的工藝操作范圍內(nèi)，就可以認(rèn)為這種工藝的變化不會(huì)影響藥品的質(zhì)量。按照《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第十條的規(guī)定，這種工藝變更就不需報(bào)送原批準(zhǔn)部門審核批準(zhǔn)。這也是在藥品研發(fā)中引入設(shè)計(jì)控制質(zhì)量這一理念的優(yōu)勢(shì)之一。
2.2在實(shí)際生產(chǎn)線對(duì)前述經(jīng)過充分研究所獲得的詳細(xì)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證。
進(jìn)行工藝驗(yàn)證的目的是為了保證經(jīng)過驗(yàn)證合格的工藝能夠在其規(guī)定的設(shè)計(jì)參數(shù)內(nèi)始終如一地生產(chǎn)出符合所需質(zhì)量的最終產(chǎn)品。一般來說，工藝驗(yàn)證可分為兩個(gè)階段：預(yù)驗(yàn)證及驗(yàn)證。
2.2.1預(yù)驗(yàn)證的目的是為了考察在生產(chǎn)規(guī)模上，所研發(fā)的工藝的粗放度（Robustness），即當(dāng)生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝操作范圍內(nèi)變動(dòng)時(shí)，是否仍能生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品。所以一般是采用三個(gè)生產(chǎn)批次進(jìn)行，其中一批是在已確定好的最佳參數(shù)點(diǎn)上進(jìn)行生產(chǎn)，另兩批分別在所確定的參數(shù)范圍的上下限上進(jìn)行。
2.2.2驗(yàn)證的目的是為了考察工藝的重現(xiàn)性（Reproducibility）。驗(yàn)證同樣是在生產(chǎn)規(guī)模上進(jìn)行，只是均按照最佳的參數(shù)進(jìn)行生產(chǎn)，驗(yàn)證的批次根據(jù)工藝的復(fù)雜程度而定，可為一至三批。因此從某種程度而言，要使藥品在上市后能按照申報(bào)工藝生產(chǎn)出質(zhì)量合格的藥品，工藝驗(yàn)證是必不可少的研究階段。鑒于工藝驗(yàn)證在保證藥品生產(chǎn)工藝的可行性方面所具有的重要作用，盡管歐美的藥品監(jiān)管部門在藥品注冊(cè)時(shí)，并未對(duì)所有的生產(chǎn)工藝都要求先進(jìn)行驗(yàn)證，并提供相應(yīng)的申報(bào)資料。但國(guó)外的一些大公司為了在申報(bào)前就有足夠的信心支持所申報(bào)工藝的可行性，從而在批準(zhǔn)上市后能確實(shí)按照申報(bào)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，這些公司基本都是在申報(bào)上市前就主動(dòng)進(jìn)行工藝的驗(yàn)證工作，以盡量避免在批準(zhǔn)后再大幅度修改工藝的情況發(fā)生。在整個(gè)工藝研究過程中，隨著研究的逐步深入，對(duì)各工藝參數(shù)與產(chǎn)品質(zhì)量間的關(guān)系也越了解，從而能將工藝參數(shù)限定在一個(gè)較小的變化范圍內(nèi)，以使生產(chǎn)能在一個(gè)最佳的狀態(tài)下進(jìn)行；與此同時(shí)，為使工藝有一定的粗放度，也驗(yàn)證確認(rèn)了一個(gè)合理的工藝操作范圍。
總之，面對(duì)新法規(guī)的要求，我們只有摒棄原來慣有的研發(fā)理念，遵循藥品研發(fā)的規(guī)律，在申報(bào)生產(chǎn)前對(duì)藥品的生產(chǎn)工藝進(jìn)行全面細(xì)致的研究與驗(yàn)證，深入了解影響藥品質(zhì)量的各工藝環(huán)節(jié)與因素，制訂出詳盡而可行的生產(chǎn)工藝進(jìn)行申報(bào)，以從藥品研發(fā)的源頭上奠定保證上市藥品質(zhì)量的基礎(chǔ)。
本文共分為兩個(gè)部分今天為大家推送第一部分請(qǐng)大家持續(xù)關(guān)注
聯(lián)系客服
