1.4.2 創(chuàng)新藥
新藥申請(qǐng)（New Drug Application, NDA）是新藥研發(fā)者向FDA正式申請(qǐng)?jiān)诿绹?guó)上市所必須遵循的程序。NDA不僅是針對(duì)新化學(xué)分子而言，符合以下情況均須經(jīng)FDA新藥審批程序：
新化學(xué)成分（NCE）；
原批準(zhǔn)藥品相同化學(xué)成分的新鹽基、新酯基；
原批準(zhǔn)藥品的新配方組成；
原批準(zhǔn)藥品的新適應(yīng)癥（包括處方藥轉(zhuǎn)非處方藥使用）；
新劑型、新給藥途徑、新規(guī)格（單位含量）；
兩種以上原批準(zhǔn)藥品的新組合。
1.4.2.1 新藥應(yīng)具備的特點(diǎn)
美國(guó)醫(yī)藥法規(guī)要求新藥上市前必須證明安全性和有效性，而這種安全性和有效性的證據(jù)必須來(lái)自嚴(yán)格控制的、以人為對(duì)象的臨床研究。FDA認(rèn)為新藥應(yīng)具備以下特點(diǎn)：
明確的研究目的；
恰當(dāng)?shù)脑囼?yàn)設(shè)計(jì)，能正確地對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組進(jìn)行藥效定量比較和評(píng)價(jià)；
確切定義患者對(duì)治療反應(yīng)的評(píng)價(jià)方法；
有科學(xué)依據(jù)的患者篩選方法；
有適當(dāng)措施將偏向性減到最小。
凡經(jīng)過(guò)臨床研究證明安全和有效的藥品都可以向FDA（CDER、CBER和CDRH）申報(bào)NDA，F(xiàn)DA對(duì)新藥的審評(píng)原則是：只要證明藥品效益大于風(fēng)險(xiǎn)，便可以相對(duì)安全地批準(zhǔn)上市。
1.4.2.2 評(píng)審時(shí)間
在評(píng)審時(shí)間上，F(xiàn)DA根據(jù)藥品的治療特性，采取靈活的評(píng)審機(jī)制，在評(píng)審時(shí)間上一般分為'標(biāo)準(zhǔn)'和'優(yōu)先'兩類。
對(duì)'能夠在治療、診斷或防止疾病上比已上市藥品有顯著改進(jìn)的藥品類'，F(xiàn)DA根據(jù)相關(guān)規(guī)定（《政策和程序手冊(cè)》）采取'優(yōu)先評(píng)審'（Priority Review），評(píng)審時(shí)間由10個(gè)月縮短為6個(gè)月；對(duì)那些'加速審批治療嚴(yán)重或危及生命的疾病的藥品'，F(xiàn)DA還可以實(shí)施'加速審批'（Accelerated Approval），即FDA允許在確切的治療效益證據(jù)未全部收集到之前批準(zhǔn)新藥申請(qǐng)；此外FDA審批還有'快徑'（FastTrack）方式，即在藥品研發(fā)的過(guò)程中，由主辦者和FDA的共同協(xié)作，適用于填補(bǔ)一個(gè)尚未被滿足的醫(yī)療需求，即針對(duì)那些有潛力治療嚴(yán)重和危急生命疾病的新藥研發(fā)和審批；針對(duì)治療艾滋病和與HIV有關(guān)病狀的藥品而言，美國(guó)人類健康服務(wù)部建立了'平行雙軌'（Parallel Track）審批政策，即允許那些沒(méi)有被納入臨床研究的藥品提前用于治療艾滋病患者和HIV感染者。
1.4.2.3 NDA申報(bào)格式
NDA的撰寫和編纂可按照《聯(lián)邦管理法》第21 CFR 314.50條NDA要求，也可采取ICH建立并廣泛實(shí)施的《通用技術(shù)文件》（CTD）模式。藥物檔案（DMF）也是NDA部分資料申報(bào)的形式之一，用以支撐臨床研究申請(qǐng)（IND）和新藥申請(qǐng)（NDA和ANDA）。申報(bào)材料形式可采用書(shū)面，也可采用電子申報(bào)，F(xiàn)DA目前鼓勵(lì)采用電子申報(bào)，因容易檢索，加快評(píng)審速度。
1、CTD簡(jiǎn)介
隨著全球經(jīng)濟(jì)發(fā)展的一體化，制藥工業(yè)的質(zhì)量管理規(guī)范（GMP、GLP、GCP等）、電子商務(wù)和電子文件的盛行和成熟，使全球性藥品監(jiān)管的協(xié)調(diào)統(tǒng)一也納入各個(gè)國(guó)家的議事日程。ICH經(jīng)過(guò)多年的協(xié)商討論，指導(dǎo)委員會(huì)于2000年11月份正式建議新藥申請(qǐng)采納CTD形式。CTD是全球性藥品申報(bào)撰寫的大變革，目前，多數(shù)制藥企業(yè)都在以CTD形式向ICH成員國(guó)家申報(bào)藥品上市申請(qǐng)。CTD具有統(tǒng)一的新藥申請(qǐng)內(nèi)容設(shè)計(jì)（包括臨床、非臨床和化學(xué)生產(chǎn)控制信息），旨在可滿足ICH成員國(guó)家和地區(qū)的申報(bào)要求，而無(wú)需對(duì)每個(gè)國(guó)家的新藥申報(bào)資料進(jìn)行重新組編，以節(jié)省人力和物力資源。
然而，各國(guó)藥政部門各有其特殊的申報(bào)要求，基于這些差異，申報(bào)各國(guó)的CTD也隨之需要進(jìn)行一定程度的微小改動(dòng)，但這種統(tǒng)一形式的CTD修改工作量很小，最大限度地減少了藥品申報(bào)資料編撰的人力、物力，并縮短了審批時(shí)間。
表1-4：歐盟、美國(guó)和日本CTD適用范圍
新藥種類
EU
FDA
MHLW
新化學(xué)實(shí)體藥
適用
適用
適用
新生物制品
適用
適用*
適用
增加新適應(yīng)癥
適用
適用
適用
增加新劑型
適用
適用
適用
增加給藥途徑
適用
適用
適用
仿制藥
適用
適用
否
OTC
適用
適用
否
注：* 血液及血液成分制品除外；數(shù)據(jù)來(lái)源：ICH
根據(jù)ICH的'通用技術(shù)文件'（CTD）要求，CTD內(nèi)容和格式如下：
①模塊1：行政管理和處方信息
1.1 包括模塊1在內(nèi)的CTD總目錄
1.2 各國(guó)家和地區(qū)要求的非通用文件
·新藥申請(qǐng)表-Form FDA 356h
·專利信息和專利技術(shù)
·禁令聲明書(shū)-Debarment Certification
·現(xiàn)場(chǎng)審查用復(fù)印件-NDA
·付費(fèi)表-Form FDA 3397
·經(jīng)濟(jì)利益公開(kāi)證書(shū)
·市場(chǎng)保護(hù)申明-Claimed Exclusivity
·處方信息、樣品和標(biāo)簽
·其他行政管理信息
圖1-3：CTD文件的三角結(jié)構(gòu)
數(shù)據(jù)來(lái)源：ICH
2、CTD申報(bào)內(nèi)容和格式大綱
②模塊2：通用技術(shù)文件概述
2.1 CTD目錄-CTD Table of Contents
2.2 CTD介紹-CTD Introduction
2.3 質(zhì)量總體概述-Quality Overall Summary
2.4 非臨床研究概述-Nonclinical Overview
2.5 臨床研究概述-Clinical Overview
2.6非臨床研究文字及表格總結(jié)-Nonclinical Writted andTabulated Summary
·藥理學(xué)研究-Pharmacology
·藥動(dòng)學(xué)研究-Pharmacokinetics，PK
·毒理學(xué)研究-Toxicology
2.7 臨床研究總結(jié)-Clinical Summary
·生物制藥學(xué)和有關(guān)的分析方法
·臨床藥理研究
·臨床效益
·臨床安全性
·各個(gè)臨床研究的摘要
③模塊3：質(zhì)量
3.1 模塊3目錄-Module 3Table of Contents
3.2 資料匯總-Body of Data
3.2.S 原料藥（原料藥DMF文件）
3.2.P 藥品制劑
3.2.P.1藥品制劑組成描述
3.2.P.2藥品制劑的研發(fā)
3.2.P.3藥品制劑的生產(chǎn)制造
3.2.P.4輔料控制
3.2.P.5藥品制劑質(zhì)量控制
3.2.P.6參考標(biāo)樣或物質(zhì)
3.2.P.7包裝容器和密閉系統(tǒng)
3.2.P.8藥品制劑的穩(wěn)定性
3.3 參考文獻(xiàn)-Literature Reference
④模塊4：非臨床研究報(bào)告
1.1 模塊4目錄-Module 4Table of Contents
提供所有的非臨床研究報(bào)告及進(jìn)行地點(diǎn)。
1.2 研究報(bào)告-Study Reports
1.2.1藥理學(xué)
·主要藥效學(xué)
·次要藥效學(xué)
·安全性藥理學(xué)
·藥效學(xué)藥物相互作用
1.2.2藥動(dòng)學(xué)
·分析方法及其驗(yàn)證報(bào)告
·吸收
·分布
·代謝
·排泄
·代謝性藥物相互作用
·其他藥動(dòng)學(xué)研究
1.2.3毒理學(xué)
·單劑量毒性試驗(yàn)
·重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)
·基因遺傳毒性研究
·致癌性研究
·生殖及成長(zhǎng)期毒性研究
·局部耐藥性
·其他毒理研究
1.3 參考文獻(xiàn)
⑤模塊5：臨床研究報(bào)告
5.1 模塊5目錄- Module 5Table of Contents
5.2 所有臨床研究的匯總表
5.3 臨床研究報(bào)告
5.3.1生物藥劑學(xué)研究報(bào)告
·生物利用度（BA）研究報(bào)告
·相對(duì)生物利用度研究和生物等效性（BE）研究
·體外-體內(nèi)（In Vitro-In Vivo）相關(guān)性研究報(bào)告
·人體研究的生物分析和分析方法報(bào)告
5.3.2利用生物材料進(jìn)行的人體藥動(dòng)學(xué)研究報(bào)告
·血漿蛋白結(jié)合度研究
·肝臟代謝和藥物相互作用研究
·利用其他人體生物材料的研究報(bào)告
5.3.3人體藥動(dòng)學(xué)（PK）研究
·健康受試者藥動(dòng)學(xué)和初始耐受性研究報(bào)告
·患者藥動(dòng)學(xué)和初始耐受性研究報(bào)告
·內(nèi)因子藥動(dòng)學(xué)研究報(bào)告
·外因子藥動(dòng)學(xué)研究報(bào)告
·群體藥動(dòng)學(xué)研究報(bào)告
5.3.4人體藥效學(xué)（PD）研究報(bào)告
·健康受試者藥效學(xué)和藥動(dòng)/藥效研究報(bào)告
·患者藥效學(xué)和藥動(dòng)/藥效研究報(bào)告
5.3.5藥效和安全性研究報(bào)告
·涉及所聲稱適應(yīng)癥的藥效控制性臨床研究報(bào)告
·非控制性臨床研究報(bào)告
·多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)分析報(bào)告，包括正式的綜合分析、薈萃分析、銜接分析。
·其他研究報(bào)告
5.3.6上市后市場(chǎng)經(jīng)驗(yàn)報(bào)告（針對(duì)已上市藥品而言）
5.3.7病例報(bào)告（CRF）和患者名單
5.4 參考文獻(xiàn)
以上是新藥申請(qǐng)CTD的撰寫大綱，實(shí)際上每個(gè)標(biāo)題下還有深入多層的分標(biāo)題，每項(xiàng)分標(biāo)題下都有細(xì)節(jié)內(nèi)容。因此，每一個(gè)NDA申報(bào)資料都是多年積累總結(jié)的各種報(bào)告和記錄匯集，書(shū)面文件版NDA文件數(shù)目、內(nèi)容量相當(dāng)大，僅目錄本身就常常是三英寸厚的兩大卷，因此醫(yī)藥行業(yè)常以'整卡車'來(lái)描述NDA申報(bào)資料。為此，ICH為新藥申請(qǐng)發(fā)展建立了e-CTD電子申報(bào)規(guī)范，并于2003年發(fā)表了指導(dǎo)文件（M2e-CTD電子通用技術(shù)文件規(guī)范3.0版），目前最新版本為2008年7月的3.2.2版。
1.4.2.4 NDA的相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)文件
法規(guī)：《聯(lián)邦管理法》第21主題'食品與藥品'下的各大章標(biāo)題，其中副標(biāo)題D為'人用藥品'，涉及章節(jié)為第314部分。
指導(dǎo)文件：為協(xié)助、指導(dǎo)企業(yè)進(jìn)行新藥申報(bào)，F(xiàn)DA自1987年起，陸續(xù)發(fā)布了包括《口服藥品的生物利用度和生物等效性研究--一般性考慮》、《新藥申請(qǐng)化學(xué)生產(chǎn)控制部分的格式和內(nèi)容》、《藥物檔案》等數(shù)十個(gè)指導(dǎo)文件，這些文件均可在FDA官方網(wǎng)站下載，具體網(wǎng)址為：www.fda.gov/cder/guidance/index.htm。
1.4.2.5 NDA評(píng)審過(guò)程
圖1-4：NDA評(píng)審流程圖
新藥上市的審批過(guò)程起始于主辦者向FDA呈交NDA。其評(píng)審依據(jù)如下：
新藥應(yīng)可以安全有效地用于預(yù)防治療目的，其效益應(yīng)大于風(fēng)險(xiǎn)。
藥品標(biāo)簽說(shuō)明應(yīng)符合要求，內(nèi)容應(yīng)準(zhǔn)確無(wú)誤。
藥品制造工藝和控制方法應(yīng)足以保持該藥的特性、強(qiáng)度、質(zhì)量和純度。
若符合以上所有條件，F(xiàn)DA原則上批準(zhǔn)該藥上市。實(shí)際上，藥品的整個(gè)審批過(guò)程存在許多細(xì)節(jié)問(wèn)題，涉及多學(xué)科。以謹(jǐn)慎為出發(fā)點(diǎn)，F(xiàn)DA對(duì)新藥的'突破'歷來(lái)持懷疑態(tài)度。
FDA在收到NDA后，首先進(jìn)行形式審查，按照規(guī)定FDA在收到NDA申請(qǐng)后60天之內(nèi)作出接受與否決定并頒發(fā)函件。若申報(bào)資料不完整（如缺乏某種臨床研究），F(xiàn)DA有權(quán)做出正式的拒收決定，并出具詳細(xì)解釋拒收原因的函件通知申報(bào)者，申報(bào)者補(bǔ)充資料后可再次申報(bào)。據(jù)FDA CDER統(tǒng)計(jì)，NDA拒收率小于5%。
一旦FDA接受申請(qǐng)資料，則按照規(guī)定程序及時(shí)間進(jìn)行審核（見(jiàn)表1-5），新藥審評(píng)時(shí)間一般在幾個(gè)月至幾年不等，標(biāo)準(zhǔn)審批時(shí)間中值為2.5年。
表1-5：FDA新藥審批的目標(biāo)完成時(shí)限表
時(shí)間
普通申請(qǐng)
0天
FDA收到申報(bào)材料
60天
NDA資格審查
45天
FDA國(guó)外現(xiàn)場(chǎng)檢查最早可能進(jìn)行的時(shí)間
90-150天
申報(bào)者參加的商討會(huì)
150天
最遲的現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)間
180天
審批決定
330天
最遲的現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)間
360天
審批決定
數(shù)據(jù)來(lái)源：FDA
