目 錄
1.SMF簡介
2.國內(nèi)SMF內(nèi)容
3.國內(nèi)外SMF區(qū)別
4.展 望
文：郝老師
來 源：知藥學(xué)社 整 理：品竹山人
一、課堂語音
如果構(gòu)建SMF工廠主文件 來自知藥學(xué)社 00:00 37:36
二、SMF是什么
Site Master File ,工廠主文件，也稱場地主文件。
1993年4月，國際藥品監(jiān)管公約/藥品監(jiān)管合作計(jì)劃（PIC/S)首次發(fā)布了工廠主文件相關(guān)的指導(dǎo)文件，作為制藥企業(yè)編寫工廠主文件的技術(shù)指南。
2011年1月1日，該指導(dǎo)意見的第4次修訂案生效。
SMF用于向藥品進(jìn)口國藥品管理部門闡述本企業(yè)的設(shè)施及生產(chǎn)活動(dòng)，以證明本企業(yè)遵守GMP。
SMF應(yīng)包含足夠的信息，但是加上附件不得超過25-30頁。以簡單性計(jì)劃、簡略的原理布局圖為首選。
SMF是監(jiān)管部門日常監(jiān)管和GMP認(rèn)證制定現(xiàn)場檢查計(jì)劃和開展現(xiàn)場檢査的依據(jù)和參考。
SMF是質(zhì)量管理文件體系的一部分，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)更新。SMF應(yīng)當(dāng)有版本號(hào)、生效日期以及需進(jìn)行審核的日期。
三、合適需要提交SMF
國家藥品審核查驗(yàn)中心
1.2019年12月1日前的GMP認(rèn)證
2. 新品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查
3.仿制藥一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場檢查
四、國內(nèi)SMF內(nèi)容
1.以之前藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)資料要求舉例
1.1 企業(yè)信息
◆企業(yè)名稱、注冊(cè)地址；
◆企業(yè)生產(chǎn)地址、郵政編碼；
◆聯(lián)系人、傳真、聯(lián)系電話（包括出現(xiàn)嚴(yán)重藥害事件或召回事件的24小時(shí)的聯(lián)系人、聯(lián)系電話）。
1.2 企業(yè)的藥品生產(chǎn)情況
◆簡述企業(yè)獲得藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)活動(dòng)，包括進(jìn)出口以及獲得國外許可的藥品信息；
◆營業(yè)執(zhí)照、藥品生產(chǎn)許可證，涉及出口的需附上境外機(jī)構(gòu)頒發(fā)的相關(guān)證明文件的復(fù)印件；
◆獲得批準(zhǔn)文號(hào)的所有品種（可分不同地址的廠區(qū)來填寫，并注明是否常年生產(chǎn)，近三年的產(chǎn)量列表作為附件）
序號(hào)、產(chǎn)品名稱、規(guī)格（包裝規(guī)格）、批準(zhǔn)文號(hào)、生產(chǎn)車間（廠區(qū)）、是否常年生產(chǎn)、近三年批量、批數(shù)、年產(chǎn)量
◆生產(chǎn)地址是否有處理高毒性、性激素類藥物等高活性、高致敏性物料的操作，如有應(yīng)當(dāng)列出，并應(yīng)在附件中予以標(biāo)注。
無此項(xiàng)，應(yīng)在此處寫明“無此類操作”。如有此類操作，則應(yīng)在廠房設(shè)施中予以明確說明。
1.3 本次藥品相關(guān)申請(qǐng)的范圍
◆列出本次申請(qǐng)藥品GMP認(rèn)證的生產(chǎn)線，生產(chǎn)劑型、品種
品種列表（序號(hào)、品名、規(guī)格、劑型、批量）
并附相關(guān)產(chǎn)品的注冊(cè)批準(zhǔn)文件的復(fù)印件；注冊(cè)批件、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)印件
◆最近一次（食品）藥品監(jiān)督管理部門對(duì)該生產(chǎn)線的檢查情況（包括檢查日期、檢查結(jié)果、缺陷及整改情況，并附相關(guān)的藥品GMP證書）。如該生產(chǎn)線經(jīng)過境外的藥品GMP檢查，需一并提供其檢查情況。
缺陷項(xiàng)應(yīng)為檢查組出具的《藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查不合格項(xiàng)目情況》復(fù)印件。
整改報(bào)告復(fù)印件：藥品GMP認(rèn)證（跟蹤、飛行）檢查缺陷項(xiàng)整改報(bào)告
企業(yè)名稱： （蓋章）
表格項(xiàng)目：序號(hào)、缺陷內(nèi)容、缺陷分類、原因分析、整改措施、責(zé)任人/部門、完成時(shí)間、備注。
1.4 上次藥品GMP認(rèn)證以來的主要變更情況
◆簡述上次認(rèn)證檢查后關(guān)鍵人員、設(shè)備設(shè)施、品種的變更情況。
變更內(nèi)容、時(shí)間、藥監(jiān)批準(zhǔn)或備案情況
如無變更應(yīng)明確寫明無變更
2 企業(yè)的質(zhì)量管理體系
2.1 企業(yè)質(zhì)量管理體系的描述
◆質(zhì)量管理體系的相關(guān)管理責(zé)任，包括高層管理者、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人和質(zhì)量保證部門的職責(zé)；生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人職責(zé)
◆簡要描述質(zhì)量管理體系的要素，如組織機(jī)構(gòu)、主要程序、過程等。
第九條 質(zhì)量保證系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)確保：
（一）藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)體現(xiàn)本規(guī)范的要求；
（二）生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制活動(dòng)符合本規(guī)范的要求；
（三）管理職責(zé)明確；
（四）采購和使用的原輔料和包裝材料正確無誤；
（五）中間產(chǎn)品得到有效控制；
（六）確認(rèn)、驗(yàn)證的實(shí)施；
（七）嚴(yán)格按照規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)、檢查、檢驗(yàn)和復(fù)核；
（八）每批產(chǎn)品經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)后方可放行；
（九）在貯存、發(fā)運(yùn)和隨后的各種操作過程中有保證藥品質(zhì)量的適當(dāng)措施；
（十）按照自檢操作規(guī)程，定期檢查評(píng)估質(zhì)量保證系統(tǒng)的有效性和適用性。
2.2 成品放行程序
◆放行程序的總體描述以及負(fù)責(zé)放行人員的基本情況（資歷等）。
放行流程描述（流程圖）-批生產(chǎn)記錄審核、批檢驗(yàn)記錄審核、匯總審核、批準(zhǔn)、證書發(fā)放。
負(fù)責(zé)產(chǎn)品放行的具體人員，有無轉(zhuǎn)授權(quán)。
受權(quán)人、轉(zhuǎn)受權(quán)人的資歷（姓名、年齡或出生日期、畢業(yè)院校、專業(yè)、畢業(yè)時(shí)間、相關(guān)工作經(jīng)歷及年限）。
2.3 供應(yīng)商管理及委托生產(chǎn)、委托檢驗(yàn)的情況
◆概述供應(yīng)商管理的要求，以及在評(píng)估、考核中使用到的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法；
供應(yīng)商分級(jí)情況、供應(yīng)商質(zhì)量評(píng)估、新供應(yīng)商采用基本質(zhì)量要求
供應(yīng)商變更管理、物料（供應(yīng)商）質(zhì)量回顧、供應(yīng)商清單
◆簡述委托生產(chǎn)的情況；（如有）
委托生產(chǎn)品種及組織管理情況，特別是委托生產(chǎn)的質(zhì)量控制、產(chǎn)品放行、質(zhì)量回顧情況。
如有接受委托生產(chǎn)的情況也請(qǐng)說明品種及組織管理情況，特別是質(zhì)量控制及與本企業(yè)產(chǎn)品共線生產(chǎn)情況。如無委托生產(chǎn)，應(yīng)明確寫明“無委托生產(chǎn)”
◆簡述委托檢驗(yàn)的情況。（如有）
如有委托檢驗(yàn)，包括原輔料、包材委托檢驗(yàn)，應(yīng)有委托檢驗(yàn)項(xiàng)目清單，并說明其管理及備案情況。如無委托檢驗(yàn)，應(yīng)明確寫明“無委托檢驗(yàn)”
委托檢驗(yàn)合同實(shí)驗(yàn)室及委托檢驗(yàn)項(xiàng)目、對(duì)應(yīng)物料清單
2.4 企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理措施
◆簡述企業(yè)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方針；
是否建立風(fēng)險(xiǎn)管理程序，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方針是什么？
◆質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的范圍和重點(diǎn)，以及在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理體系下進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、評(píng)價(jià)、控制、溝通和審核的過程。
風(fēng)險(xiǎn)管理的應(yīng)用范圍如何確定，重點(diǎn)是什么，何時(shí)啟用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估措施？
風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式有那些？
2.5 年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析
◆企業(yè)進(jìn)行年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的情況以及考察的重點(diǎn)。
產(chǎn)品質(zhì)量回顧管理方式（流程圖）、職責(zé)。
質(zhì)量回顧的重點(diǎn)（范圍）、實(shí)施方式、與趨勢分析的關(guān)聯(lián)（如有）。
3.人員
3.1 包含質(zhì)量保證、生產(chǎn)和質(zhì)量控制的組織機(jī)構(gòu)圖（包括高層管理者），以及質(zhì)量保證、生產(chǎn)和質(zhì)量控制部門各自的組織機(jī)構(gòu)圖；
組織機(jī)構(gòu)圖上要標(biāo)明各部門負(fù)責(zé)人的姓名
3.2企業(yè)關(guān)鍵人員及從事質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制主要技術(shù)人員的資歷；
姓名、性別、年齡（或出生日期）、崗位、畢業(yè)院校、專業(yè)、相關(guān)工作經(jīng)歷及年限；姓名、性別、年齡（或出生日期）、崗位、畢業(yè)院校、專業(yè)、在職工作年限。
3.3 質(zhì)量保證、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、貯存和發(fā)運(yùn)等各部門的員工數(shù)。
4 廠房、設(shè)施和設(shè)備
4.1 廠房
◆簡要描述建筑物的建成和使用時(shí)間、類型（包括結(jié)構(gòu)以及內(nèi)外表面的材質(zhì)等）、場地的面積；應(yīng)包括廠房設(shè)施及生產(chǎn)車間建筑概況描述
◆廠區(qū)總平面布局圖、生產(chǎn)區(qū)域的平面布局圖和流向圖，標(biāo)明比例。應(yīng)當(dāng)標(biāo)注出房間的潔凈級(jí)別、相鄰房間的壓差（壓差流向、控制范圍），并且能指示房間所進(jìn)行的生產(chǎn)活動(dòng)；
◆簡要描述申請(qǐng)認(rèn)證范圍所有生產(chǎn)線的布局情況；
申請(qǐng)認(rèn)證劑型（產(chǎn)品）與車間的對(duì)應(yīng)關(guān)系，當(dāng)有同品種多車間生產(chǎn)時(shí)應(yīng)特別說明。
◆倉庫、貯存區(qū)域以及特殊貯存條件進(jìn)行簡要描述。
接發(fā)區(qū)、儲(chǔ)存區(qū)劃分、取樣區(qū)布置、特殊儲(chǔ)存條件（陰涼、低溫、冷庫等）。
倉庫、貯存區(qū)域布局圖；
4.1.1 空調(diào)凈化系統(tǒng)的簡要描述
◆空調(diào)凈化系統(tǒng)的工作原理、設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和運(yùn)行情況，如進(jìn)風(fēng)、溫度、濕度、壓差、換氣次數(shù)、回風(fēng)利用率等。
HVAC系統(tǒng)數(shù)量，對(duì)應(yīng)型號(hào)、控制區(qū)域（圖）面積、潔凈級(jí)別、局部層流狀況描述、系統(tǒng)控制圖、確認(rèn)與驗(yàn)證狀況描述、運(yùn)行維護(hù)情況描述。
4.1.2 水系統(tǒng)的簡要描述
◆水系統(tǒng)的工作原理、設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)和運(yùn)行情況及示意圖。
系統(tǒng)描述（水源、制水能力、制備過程及主要參數(shù)、分配系統(tǒng)材質(zhì)）
制水系統(tǒng)控制圖、分配系統(tǒng)圖、確認(rèn)與驗(yàn)證狀況描述、運(yùn)行維護(hù)情況描述（循環(huán)方式、清洗消毒、監(jiān)控）
4.1.3 其他公用設(shè)施的簡要描述
◆其他的公用設(shè)施如：壓縮空氣、氮?dú)獾鹊墓ぷ髟?、設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)以及運(yùn)行情況。
系統(tǒng)描述（來源、生產(chǎn)能力、制備過程及主要參數(shù)、分配系統(tǒng)材質(zhì)）系統(tǒng)控制分配圖、確認(rèn)與驗(yàn)證狀況描述、運(yùn)行維護(hù)情況描述
4.2 設(shè)備
4.2.1 列出生產(chǎn)和檢驗(yàn)用主要儀器、設(shè)備。
所屬車間（生產(chǎn)線）、序號(hào)、名稱、制造廠家、規(guī)格型號(hào)、生產(chǎn)能力、安裝位置、確認(rèn)與驗(yàn)證時(shí)間、驗(yàn)證周期
所屬實(shí)驗(yàn)室（如有多個(gè)實(shí)驗(yàn)室）、序號(hào)、名稱、制造廠家、規(guī)格型號(hào)、精度、設(shè)置位置、校準(zhǔn)時(shí)間、校準(zhǔn)周期(內(nèi)外部校準(zhǔn)情況說明)
4.2.2 清洗和消毒
◆簡述清洗、消毒與藥品直接接觸設(shè)備表面使用的方法及驗(yàn)證情況。
生產(chǎn)廠房清潔管理、生產(chǎn)車間潔凈區(qū)清潔與消毒管理、主要生產(chǎn)設(shè)備清潔清洗與消毒（滅菌）管理、方法、周期、驗(yàn)證
4.2.3 與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)
◆簡述與藥品生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的關(guān)鍵的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、使用驗(yàn)證情況。
應(yīng)寫明有無計(jì)算機(jī)化管理系統(tǒng)（如物料管理系統(tǒng)、稱量系統(tǒng)、生產(chǎn)控制系統(tǒng)等）；主要系統(tǒng)設(shè)計(jì)、使用情況描述（系統(tǒng)控制圖）、主要系統(tǒng)驗(yàn)證情況描述
5 文件
◆描述企業(yè)的文件系統(tǒng)；
文件系統(tǒng)結(jié)構(gòu)層次描述、文件分類情況描述，文件結(jié)構(gòu)圖
◆簡要描述文件的起草、修訂、批準(zhǔn)、發(fā)放、控制和存檔系統(tǒng)。
6 生產(chǎn)
6.1 生產(chǎn)的產(chǎn)品情況
◆所生產(chǎn)的產(chǎn)品情況綜述（簡述）；
產(chǎn)品與生產(chǎn)車間（線）對(duì)應(yīng)情況、產(chǎn)品歷史情況、批量、產(chǎn)量情況、產(chǎn)品控制情況（關(guān)鍵質(zhì)量屬性、生產(chǎn)控制方式）等。
◆本次申請(qǐng)認(rèn)證劑型及品種的工藝流程圖，并注明主要質(zhì)量控制點(diǎn)與項(xiàng)目。
質(zhì)量控制點(diǎn)列表內(nèi)容包括工序、控制項(xiàng)目、指標(biāo)、頻次。
6.2 工藝驗(yàn)證
◆簡要描述工藝驗(yàn)證的原則及總體情況；
驗(yàn)證方式、組織部門、流程、周期、再驗(yàn)證、變更驗(yàn)證等。
認(rèn)證產(chǎn)品工藝驗(yàn)證情況登記表。（品名、規(guī)格、車間、驗(yàn)證時(shí)間）
◆簡述返工、重新加工的原則。
如有應(yīng)寫明管理原則、方式；如無應(yīng)明確寫明企業(yè)無返工及重新加工情況。
6.3 物料管理和倉儲(chǔ)
◆原輔料、包裝材料、半成品、成品的處理，如取樣、待檢、放行和貯存；
倉儲(chǔ)物料管理情況（驗(yàn)收、儲(chǔ)存、待驗(yàn)、取樣、合格、發(fā)放、退回）
車間物料（領(lǐng)料、周轉(zhuǎn)）、半成品（儲(chǔ)存條件、周期、發(fā)放等）管理情況描述、成品管理情況（待驗(yàn)儲(chǔ)存位置、入庫時(shí)間、發(fā)放）
◆不合格物料和產(chǎn)品的處理。
發(fā)現(xiàn)與報(bào)告、批準(zhǔn)、暫存、處理、偏差管理等
7 質(zhì)量控制
◆描述企業(yè)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室所進(jìn)行的所有活動(dòng)，包括檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)、方法、驗(yàn)證等情況。
實(shí)驗(yàn)室布置說明；實(shí)驗(yàn)室平面圖；實(shí)驗(yàn)室管理情況說明，質(zhì)量管理組織情況（機(jī)構(gòu)劃分與職責(zé)、工作流程等）；檢驗(yàn)方法驗(yàn)證（確認(rèn)）情況說明；持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃
8 發(fā)運(yùn)、投訴和召回
8.1 發(fā)運(yùn)
◆簡要描述產(chǎn)品在運(yùn)輸過程中所需的控制，如，溫度/濕度控制；
◆確保產(chǎn)品可追蹤性的方法。
8.2 投訴和召回
◆簡要描述處理投訴和召回的程序。
9 自檢
◆簡要描述自檢系統(tǒng)，重點(diǎn)說明計(jì)劃檢查中的區(qū)域選擇標(biāo)準(zhǔn)，自檢的實(shí)施和整改情況。
最近一次自檢的實(shí)施和整改情況。
五、國內(nèi)外SMF區(qū)別
國內(nèi)SMF(GMP認(rèn)證資料要求)
國外SMF(工廠主文檔要求)
提供待認(rèn)證生產(chǎn)線的GMP檢查史，近三年的產(chǎn)量列表
提供全公司的GMP檢查史
提供變更說明
NA
NA
提供工廠GPS等地理定位信息
NA
說明與藥品生產(chǎn)無關(guān)的活動(dòng)
NA
列明質(zhì)量管理體系執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)
NA
說明多個(gè)質(zhì)量受權(quán)人之間的關(guān)系
NA
滿足傳染性海綿狀腦病(TSE)要求的措施（如有）
NA
當(dāng)產(chǎn)品被質(zhì)疑或巳識(shí)別為假藥/劣藥時(shí)采取的措施
主要職能部門的組織機(jī)構(gòu)圖及關(guān)鍵人員資歷。
NA
NA
當(dāng)企業(yè)有同一產(chǎn)品銷往不同市場時(shí)，在建筑物清單中標(biāo)明建筑物內(nèi)生產(chǎn)產(chǎn)品的目標(biāo)市場
申請(qǐng)認(rèn)證的生產(chǎn)線布局圖
整體生產(chǎn)布局圖
NA
企業(yè)識(shí)別其關(guān)鍵設(shè)備
NA
明確文檔類型（電子文檔還是紙質(zhì)文檔）
NA
非現(xiàn)場保存的文檔/記錄，需要時(shí)取回/恢復(fù)文檔的預(yù)計(jì)時(shí)間
關(guān)注于認(rèn)證的產(chǎn)品信息
關(guān)注人用/獸用/臨床試驗(yàn)用藥清單
NA
若臨床試驗(yàn)用藥的生產(chǎn)與商業(yè)化生產(chǎn)有別，需提供其生產(chǎn)面積及人員信息
NA
過程分析技術(shù)的應(yīng)用概述（若適用）
NA
標(biāo)明產(chǎn)品劑型及生產(chǎn)方式（專用廠房生產(chǎn)還是綜合車間內(nèi)的間歇式生產(chǎn)）
NA
有保證藥品接收方合法接受藥品的方法描述
NA
防止產(chǎn)品進(jìn)入非法營銷渠道的措施
質(zhì)量控制、自檢的要求內(nèi)容相當(dāng)。
六、展 望
1.藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法（征求意見稿）
2019/9/30 發(fā)布第一稿
2019/10/15 發(fā)布第二稿
2. 關(guān)于SMF缺陷項(xiàng)
浙江海正藥業(yè)股份有限公司 關(guān)于臺(tái)州工廠歐盟/WHO 聯(lián)合 GMP 檢查情況的公告
存在的主要問題：...氟蟲腈的 3 個(gè)中間體不 在公司廠區(qū)生產(chǎn)，未在工廠主文件（SMF）等中標(biāo)明；文件管理和物料管理存在不足。
3. 第二十四條 【生產(chǎn)基本要求】從事藥品生產(chǎn)活動(dòng)，應(yīng)當(dāng)遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，按照規(guī)定提交并持續(xù)更新場地主文件，對(duì)質(zhì)量體系運(yùn)行過程進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和持續(xù)改進(jìn)，維護(hù)和更新藥品品種檔案數(shù)據(jù)，保證藥品生產(chǎn)全過程持續(xù)符合法定要求。
4. 第五十六條 【現(xiàn)場檢查提供材料】監(jiān)督檢查時(shí)，藥品上市許可持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)提供有關(guān)情況和以下材料：
（一）藥品生產(chǎn)場地主文件以及變更材料；
……
END
