不知道大家是否看過外國經(jīng)典電影《這個殺手不太冷》，里面讓·雷諾飾演的男主角，身材高大，神出鬼沒，這樣一個冷酷無情、殺人不眨眼的殺手平素在生活中卻喜歡養(yǎng)盆栽、喝牛奶，獨來獨往，甚少與人交流，卻能讓身邊的人如此信賴和依賴，這種透著鐵骨柔情的“不太冷”的殺手好像只存在電影中吧？
其實不然，無癌家園小編今天想跟大家聊得就是潛藏在我們身體中的一群天生的殺手——自然殺傷細胞（NK細胞），但不同于冷酷殺手的是，它們不僅保護著我們的身體健康，而且承擔著人體第一道天然防線的作用，可清除受感染細胞，防止病毒擴散。
近兩年來，除了CAR-T療法備受萬眾矚目外，基于自然殺傷（NK）細胞的免疫療法已成為治療實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一種有前途的治療方法。研究人員說，NK細胞作為一種細胞抗癌療法更具潛力，它可能會更安全、更便宜、更快速。
超半數(shù)患者獲得完全緩解！即用型CAR-NK細胞療法成后起之秀，精準靶向癌細胞！
人體內(nèi)沖鋒陷陣斗士——NK細胞
NK細胞是人體第三類淋巴細胞，又被譽為天然免疫的核心細胞，約占淋巴細胞循環(huán)數(shù)的5%~15%，是對抗癌細胞的天生戰(zhàn)士。其表面缺少T細胞和B細胞的特異性標志如TCR和Smlg，曾稱為裸細胞。NK細胞最厲害的地方是，不需要抗原遞呈過程，不用別人通風報信，就可以直接、快速將外來異物（病毒細菌感染細胞、癌細胞、衰老細胞等）就地正法。
在面對癌細胞時，NK細胞不需要其他細胞的激活與刺激，便能直接識別并殺死癌細胞，因此，也被稱為人體抗癌第一道防線。
如果將人體當成一場“戰(zhàn)疫”的縮影，那么當面對病毒或癌細胞攻擊時，我們的社會也會啟動“免疫反應”，成千上萬的醫(yī)務工作者奔赴疫情嚴重地區(qū)。若要用人體的一種免疫細胞來形容醫(yī)務工作者的話，很容易會聯(lián)想到人體內(nèi)先天性免疫系統(tǒng)的自然殺傷細胞（NK）細胞。
自然殺傷細胞（黃色）攻擊癌細胞（來源：科學之眼）
超半數(shù)患者獲得完全緩解！即用型CAR-NK細胞療法成后起之秀
目前用于腫瘤免疫治療的NK細胞策略有：體外活化的自體或異體NK細胞治療；聯(lián)合NK細胞和單抗藥（如免疫檢查點抑制劑）來誘導抗體特異的細胞毒性；構(gòu)建CAR-NK細胞免疫療法。
大多數(shù)公司都采取開發(fā)CAR-NK細胞的方式來進行治療。2022年4月25日，國外知名生物制藥公司Nkarta首次公布了其主打的兩款CAR-NK細胞療法NKX101和NKX019的早期臨床試驗結(jié)果，兩者均在治療不同的血液腫瘤中獲得了積極的療效，不但體現(xiàn)出良好的安全性，而且讓超過半數(shù)接受過多種標準治療的患者達到完全緩解！
NKX101和NKX019是兩款同種異體的即用型NK細胞療法。其原理是從健康供體中獲得外周血NK細胞，并利用生物工程添加CAR，制備成CAR-NK細胞。NKX101是一款靶向NKG2D配體的CAR-NK細胞療法。NKG2D是NK細胞的關鍵性激活受體，其配體在癌癥細胞中過度表達。
共有21例接受NKX101進行評估，在兩個最高劑量水平的隊列（3 劑10億細胞或3劑15億細胞）中，5例復發(fā)/難治性(r/r)急性髓細胞白血病(AML)患者中有3例達到了伴隨血液學完全恢復的完全緩解，完全緩解率60%，其中2例患者的MRD(微小殘留病)為陰性。
MRD 陰性被廣泛視為急性髓系白血病負擔的重要定量指標，并與無病生存期增加和復發(fā)風險降低有關。對于劑量發(fā)現(xiàn)部分的所有隊列，17例AML者中，完全緩解3例，部分緩解5例，客觀緩解率為47%。4例骨髓增生異常綜合征患者接受了治療，但未觀察到反應。
NKX101的臨床試驗結(jié)果（圖片來源：Nkarta公司官網(wǎng)）
NKX019采用人源化 CD19 定向 CAR 進行工程設計，用于增強腫瘤細胞靶向性，并采用專有的膜結(jié)合形式的白介素 15 (IL-15)，在沒有外源性細胞因子支持的情況下具有更大的持久性和活性。CD19是正常和惡性B細胞的生物標志物，是B細胞癌癥治療的有效靶標。
在評估NKX019治療復發(fā)/難治性B細胞癌癥的臨床試驗中，接受更高劑量NKX019的3劑給藥方案治療的６例患者中３例患者達到完全緩解，完全緩解率達50%，其中包括1例彌漫性大B細胞淋巴瘤患者和1例套細胞瘤患者。
NKX019的臨床試驗結(jié)果（圖片來源：Nkarta公司官網(wǎng)）
這兩項試驗中，沒有觀察到劑量限制性毒性，也沒有任何級別的CAR-T樣不良事件發(fā)生（例如細胞因子釋放綜合征CRS和神經(jīng)系統(tǒng)毒性）。
關于兩組臨床試驗后續(xù)的數(shù)據(jù)仍待披露，但是不得不再次證實了CAR-NK在血液腫瘤中的有效性和安全性，這表明NK細胞在抗腫瘤領域扮演著重要的角色，對于CAR-NK療法未來的研發(fā)具有指導和參考意義。
給NK細胞裝上“彈頭”，CAR-NK殺傷力倍增
對于細胞免疫療法發(fā)展比較成熟的血液腫瘤來說，實體瘤才應該是抗癌的“主戰(zhàn)場”！雖說是主戰(zhàn)場，但是細胞免疫療法在廣闊的實體瘤領域發(fā)展可謂是捉襟見肘，舉步維艱。如2021年最新的全球癌癥數(shù)據(jù)指出，約90%的癌癥發(fā)病率都是由實體瘤引起，但關于實體瘤的細胞治療臨床試驗卻很少（實體瘤占40%，且大部分處于早期階段）。為此，CAR-T細胞療法取得的成功激發(fā)了人們對用CAR基因修飾NK細胞來增強其殺腫瘤能力的熱情。
CAR-NK就是利用基因工程給NK細胞加入一個能識別腫瘤細胞，并且同時激活NK細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體。嵌合抗原受體能顯著提高NK細胞療效特異性。這個思路和CAR-T的構(gòu)建類似：CAR包括胞外的識別結(jié)構(gòu)域（如scFv）識別腫瘤特異性抗原；一個跨膜結(jié)構(gòu)域，和一個胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域（CD3ζ 鏈）可以誘導NK細胞的活化。
圖為構(gòu)建CAR-NK細胞免疫療法的過程
CAR-NK細胞比CAR-T細胞具有多個優(yōu)勢
01
與CAR-T細胞不同，CAR-NK細胞保留了通過其天然受體識別和靶向腫瘤細胞的內(nèi)在能力，從而通過CAR-NK靶向治療時，腫瘤細胞能夠逃脫殺傷的可能性降低。
02
CAR-NK細胞在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)不會發(fā)生免疫排斥反應。因此，它們在許多CAR-T臨床試驗中均未表現(xiàn)出相同的安全問題，例如沒有細胞因子釋放綜合征的困擾。
03
NK細胞不需要嚴格的HLA匹配，并且沒有引起移植物抗宿主病的潛力，這卻是CAR-T細胞免疫療法一種重要的風險。
想尋求CAR-NK細胞療法及其他國內(nèi)外治療新技術幫助的患者可以先將病歷提交至無癌家園醫(yī)學部（400-626-9916）進行初步評估。
NK細胞治療臨床研究進行中
CAR-NK細胞療法是一個很有前途的臨床研究領域，對某些癌癥患者具有良好的安全性和初步療效。與CAR-T細胞相比，CAR-NK細胞具有自己獨特的優(yōu)點，但仍面臨著一些挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)包括細胞增殖的改善，使細胞毒性的激活更有效，以及最終找到NK細胞的最佳重建方法。相信解決好這些問題，基于NK細胞優(yōu)秀的抗腫瘤血統(tǒng)，極有可能在CAR修飾的武裝下為腫瘤治療帶來新的突破。
目前，無論是中國、日本還是美國，NK細胞培養(yǎng)技術都已經(jīng)非常成熟。想了解的患者可以致電無癌家園醫(yī)學部（400-626-9916），提交病歷并由專業(yè)醫(yī)生為您進行評估。
鑒于CAR-T的成功、CAR-NK的快速發(fā)展，將CAR工程技術沿襲用于其他類型免疫細胞的工程化改造引起了研究者們極大的興趣。
根據(jù)這種基因工程技術，CAR-NKT、CAR-巨噬細胞（CAR-M）、CAR-Treg、CAR-γδT等異軍突起，在腫瘤的免疫治療中展現(xiàn)出廣闊的前景。之前無癌家園小編就給各位癌友們介紹過以CAR技術為核心的各大新型細胞療法的研究進展。
總之，小編堅信，在未來將會有越來越多的細胞免疫技術和藥物聯(lián)合使用的試驗不斷涌現(xiàn)，只要不放棄任何一點希望，攻克癌癥指日可待！
本文為無癌家園原創(chuàng)，轉(zhuǎn)載需授權
