要說(shuō)到腫瘤細(xì)胞免疫治療界的扛把子，那非CAR-T療法莫屬！CAR-T療法雖好，但是對(duì)于大部分患者來(lái)說(shuō)還是望塵莫及。且不說(shuō)在美國(guó)其費(fèi)用較為高昂，普通人家無(wú)法承受。另一個(gè)原因在于目前僅有血液腫瘤獲批，實(shí)體瘤尚在早期研究中。近兩年來(lái)，除了CAR-T療法備受萬(wàn)眾矚目外，另外一種新的癌癥細(xì)胞療法——自然殺傷（NK）細(xì)胞療法也逐漸受到關(guān)注。研究人員說(shuō)，NK細(xì)胞作為一種細(xì)胞抗癌療法更具潛力，它可能會(huì)更安全、更便宜、更快速。給NK細(xì)胞裝上“彈頭”，CAR-NK殺傷力倍增
對(duì)于細(xì)胞免疫療法發(fā)展比較成熟的血液腫瘤來(lái)說(shuō)，實(shí)體瘤才應(yīng)該是抗癌的“主戰(zhàn)場(chǎng)”！雖說(shuō)是主戰(zhàn)場(chǎng)，但是細(xì)胞免疫療法在廣闊的實(shí)體瘤領(lǐng)域發(fā)展可謂是捉襟見(jiàn)肘，舉步維艱。如2021年最新的全球癌癥數(shù)據(jù)指出，約90%的癌癥發(fā)病率都是由實(shí)體瘤引起，但關(guān)于實(shí)體瘤的細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)卻很少（實(shí)體瘤占40%，且大部分處于早期階段）。為此，CAR-T細(xì)胞療法取得的成功激發(fā)了人們對(duì)用CAR基因修飾NK細(xì)胞來(lái)增強(qiáng)其殺腫瘤能力的熱情。
CAR-NK就是利用基因工程給NK細(xì)胞加入一個(gè)能識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并且同時(shí)激活NK細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的嵌合抗體。2020年，CAR-NK免疫細(xì)胞治療曾被權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《自然-醫(yī)學(xué)》納入度生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的十代矚目進(jìn)展之一。圖為構(gòu)建CAR-NK細(xì)胞免疫療法的過(guò)程CAR-NK細(xì)胞比CAR-T細(xì)胞具有多個(gè)優(yōu)勢(shì)與CAR-T細(xì)胞不同，CAR-NK細(xì)胞保留了通過(guò)其天然受體識(shí)別和靶向腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在能力，從而通過(guò)CAR-NK靶向治療時(shí)，腫瘤細(xì)胞能夠逃脫殺傷的可能性降低。
CAR-NK細(xì)胞在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)不會(huì)發(fā)生免疫排斥反應(yīng)。因此，它們?cè)谠S多CAR-T臨床試驗(yàn)中均未表現(xiàn)出相同的安全問(wèn)題，例如沒(méi)有細(xì)胞因子釋放綜合征的困擾。
NK細(xì)胞不需要嚴(yán)格的HLA匹配，并且沒(méi)有引起移植物抗宿主病的潛力，這卻是CAR-T細(xì)胞免疫療法一種重要的風(fēng)險(xiǎn)。
想尋求NK細(xì)胞療法或CAR-NK細(xì)胞療法及其他國(guó)內(nèi)外治療新技術(shù)幫助，且經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，患者可以先將病歷提交至無(wú)癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）進(jìn)行初步評(píng)估。
大放異彩，CAR-NK療法在實(shí)體瘤中的成就不容小覷
創(chuàng)新CAR-NK療法FT536獲FDA批準(zhǔn)用于臨床試驗(yàn)2022年1月10日，F(xiàn)ate Therapeutics公司宣布，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)FT536的新藥臨床研究（IND）申請(qǐng)。FT536是一款經(jīng)過(guò)多重工程修飾、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）衍生的“即用型”嵌合抗原受體（CAR）自然殺傷（NK）細(xì)胞療法。FT536表達(dá)一種特異性靶向I類主要組織相容性復(fù)合體（MHC）相關(guān)蛋白A和B（MICA/MICB）α3結(jié)構(gòu)域的新型CAR。MICA和MICB屬于應(yīng)激蛋白，在許多實(shí)體瘤上高水平表達(dá)。癌細(xì)胞經(jīng)常通過(guò)MICA/B的α1和α2結(jié)構(gòu)域的蛋白水解脫落來(lái)逃逸免疫細(xì)胞識(shí)別。此前有研究發(fā)現(xiàn)，靶向MICA/B的α3結(jié)構(gòu)域的抗體能夠特異性地阻止MICA/B脫落，恢復(fù)NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫力。此次FT536獲批臨床應(yīng)用，表明MICA和MICB正在成為廣泛的實(shí)體瘤中令人興奮的癌癥免疫療法靶標(biāo)，而FT536也代表了一種靶向這些應(yīng)激誘導(dǎo)配體的新型治療策略。關(guān)于此款療法的多中心I期臨床試驗(yàn)開展的腫瘤類型包括：晚期非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、頭頸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。“現(xiàn)貨型”CAR-NK療法向“癌王”胰腺癌發(fā)起進(jìn)攻2022年1月6日，在國(guó)際胃腸病領(lǐng)域權(quán)威雜志《Gastroenterology》刊登了希望之城國(guó)家醫(yī)學(xué)中心和細(xì)胞療法創(chuàng)新公司CytoImmune Therapeutics合作開發(fā)的重磅研究，研究結(jié)果顯示，以前列腺干細(xì)胞抗原（PSCA）為靶點(diǎn)的“現(xiàn)成”的CAR-NK療法能夠顯著抑制胰腺癌。這款被稱為CYTO NK-203的治療方法，是一種現(xiàn)成的同種異體 CAR-NK 細(xì)胞療法，源自臍帶血，并具有提高 NK 細(xì)胞安全性和殺傷功效的一種潛在的療法。CYTO NK-203在人類轉(zhuǎn)移性胰腺癌小鼠模型中效果顯著，在小鼠體內(nèi)持續(xù)存活超過(guò)90天，顯著延長(zhǎng)其壽命，且未顯示出治療相關(guān)毒性，這項(xiàng)臨床前研究支持該療法在今年進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)。研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為這種CAR-NK療法對(duì)胰腺癌治療充滿希望，原因有兩個(gè)：首先，該療法基于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法，靶向胰腺癌患者的特殊靶點(diǎn)——PSCA；這是一種免疫療法，使用工程化的人類自然殺傷細(xì)胞，被改造為專門攻擊癌細(xì)胞。此外，由于前列腺干細(xì)胞抗原（PSCA）在胃癌、前列腺癌中也同樣高表達(dá)，因?yàn)檫@款CAR-NK細(xì)胞療法同樣對(duì)胃癌和前列腺癌的治療充滿希望。國(guó)內(nèi)首個(gè)“現(xiàn)貨型”CAR-NK臨床試驗(yàn)獲藥監(jiān)局批準(zhǔn)2021年11月11日，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心通過(guò)了一款我國(guó)自主研發(fā)的針對(duì)“晚期上皮性卵巢癌治療的靶向間皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受體NK細(xì)胞（CAR-NK）注射液”（簡(jiǎn)稱：CAR-NK注射液）的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。據(jù)無(wú)癌家園獲悉，此款產(chǎn)品是國(guó)內(nèi)首例“現(xiàn)貨型”異體來(lái)源的CAR-NK產(chǎn)品。這也標(biāo)志著我國(guó)的免疫細(xì)胞藥物治療實(shí)體瘤的研究邁入了新的里程碑！卵巢癌為婦科第二大腫瘤，有70%的卵巢癌患者被診斷時(shí)已是晚期。在過(guò)去的10年間，我國(guó)卵巢癌發(fā)病年齡越來(lái)越年輕，發(fā)病率增長(zhǎng)30%，死亡率增加18%。其在婦科惡性腫瘤中5年生存率最低，僅為39%，5年復(fù)發(fā)率最高，達(dá)到70%。盡管卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及以鉑類為基礎(chǔ)的術(shù)后化療延長(zhǎng)了患者生存期，但約60%患者接受一線化療方案后會(huì)復(fù)發(fā)。目前除了PARP抑制劑能夠滿足30%~40%有基因突變的患者外，目前臨床上沒(méi)有更好的藥物及療法來(lái)滿足臨床需求。
此款CAR-NK療法的研發(fā)有利于提高卵巢癌的治療效果和改善患者生活質(zhì)量。而且“現(xiàn)貨型”的產(chǎn)品可進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化批量生產(chǎn)，從而擴(kuò)大治療機(jī)會(huì)，減少治療成本，臨床普及性較高。
物美價(jià)廉，NK-CAR-iPSC-NK 細(xì)胞有效擊退卵巢癌2018年6月18日，來(lái)自加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院(UCSD)和明尼蘇達(dá)大學(xué)的研究人員在《Cell Stem Cell》發(fā)表了研究報(bào)告，他們研究出的一種名為NK-CAR-iPSC-NK細(xì)胞，可以說(shuō)是物美價(jià)廉，不僅能有效地?fù)敉寺殉舶瑫r(shí)還不會(huì)產(chǎn)生與CAR-T類似的毒副作用。
此次試驗(yàn)中研究人員利用基因改造工程，對(duì)體細(xì)胞導(dǎo)入外源基因強(qiáng)行把體細(xì)胞改造成了多能干細(xì)胞（iPSC）有了iPSC就相當(dāng)于有了生產(chǎn)車間和原料，可以源源不斷地批量生產(chǎn)NK細(xì)胞，也不用受限于單個(gè)患者，可以廣泛使用。
但是光有了iPSC-NK細(xì)胞不足以打敗癌細(xì)胞。NK細(xì)胞表面也有一個(gè)控制開關(guān)，一旦打開就會(huì)阻止NK細(xì)胞攻擊其他細(xì)胞。癌細(xì)胞正是利用這點(diǎn)，一旦NK細(xì)胞來(lái)攻擊它，就會(huì)打開開關(guān)，大大減弱了NK細(xì)胞的活力。
因此，研究人員找到了一種NK92細(xì)胞，它先天缺陷，沒(méi)有這個(gè)開關(guān)。以它為基礎(chǔ)，再裝上特異性識(shí)別腫瘤的嵌合抗原受體CAR4，（GPS 2.0升級(jí)版）進(jìn)一步加強(qiáng)了識(shí)別和殺傷癌細(xì)胞的能力。
隨后，研究人員準(zhǔn)備了一群卵巢癌異種移植的小鼠模型，準(zhǔn)備測(cè)試CAR -NK細(xì)胞和其他版本的NK細(xì)胞以及CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性和毒副作用。與其他版本的NK細(xì)胞相比，CAR-NK細(xì)胞簡(jiǎn)直是呈現(xiàn)出壓倒性的優(yōu)勢(shì)。
【腫瘤負(fù)荷】 在為期49天的實(shí)驗(yàn)期間，注射CAR-NK細(xì)胞的四只小鼠體內(nèi)的腫瘤負(fù)荷顯著減小。在注射的第7天，第一只小鼠的腫瘤負(fù)荷幾乎看不見(jiàn)。
圖為各組小鼠各時(shí)間段腫瘤負(fù)荷情況比較
【存活率】 其他版本的NK細(xì)胞在第80天，甚至第40天的時(shí)候就出現(xiàn)了明顯的下降。而CAR-NK細(xì)胞一直到第100天才消失殆盡。
圖為各組小鼠細(xì)胞存活時(shí)間比較
【抗腫瘤活性】 與CAR-T細(xì)胞比較，CAR-NK細(xì)胞的抗腫瘤活性旗鼓相當(dāng)。
圖為各組小鼠各時(shí)間段抗腫瘤活性比較
采用靶向NKG2D的CAR-NK細(xì)胞治療結(jié)直腸癌，安全且可行！
在2020年一篇廣州醫(yī)科大學(xué)的碩士學(xué)位論文中，我國(guó)研究學(xué)者采用靶向NKG2D的CAR-NK細(xì)胞治療結(jié)直腸癌患者，其初步療效值得肯定，且具有安全性。
本研究中，采用局部輸注 NKG2Dp CAR-NK的方式治療了3 例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者。前兩例患者腹腔輸注低劑量 CAR-NK 細(xì)胞后，可觀察看腹水生成量減慢以及腹水樣本中腫瘤細(xì)胞的數(shù)量急劇減少。第三例肝轉(zhuǎn)移瘤患者采用超聲引導(dǎo)下瘤內(nèi)經(jīng)皮注射和腹腔內(nèi)灌注方式輸注 CAR-NK細(xì)胞后，多普勒超聲可見(jiàn)肝部腫瘤快速縮小，正電子發(fā)射斷層掃描（PET-CT）提示經(jīng)治療的肝病灶為完全代謝反應(yīng)。3 例患者在治療過(guò)程中均無(wú)出現(xiàn)3級(jí)或以上的不良事件。
第3例患者多普勒超聲成像顯示局部注射 CAR-NK 細(xì)胞降低肝轉(zhuǎn)移病灶腫瘤負(fù)荷
CAR-NK 細(xì)胞治療后肝轉(zhuǎn)移病灶 PEC-CT 結(jié)果對(duì)比圖
（患者肝Ⅵ段的最大氟脫氧葡萄糖（FDG）攝取值從 8.2 降至 0.14，經(jīng)評(píng)估為完全代謝緩解）
本項(xiàng)研究結(jié)果初步顯示 NKG2D mRNA CAR-NK細(xì)胞局部輸注治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者具有安全性和可行性，為腫瘤免疫治療提供了一種新的策略。
1年生存率翻一倍，CAR-NK療法在實(shí)體瘤中療效暴增
近期，《臨床腫瘤研究》雜志發(fā)布了一項(xiàng)針對(duì)肺癌的2期臨床試驗(yàn)。熱休克蛋白70（Hsp70）在70%左右的中晚期肺癌中高表達(dá)，NK細(xì)胞在體外先用Hsp70激活，相當(dāng)于在體外先讓NK細(xì)胞與未來(lái)的敵人先遭遇、先“結(jié)仇”，然后回輸給病人，讓NK細(xì)胞在體內(nèi)正式與癌細(xì)胞殊死搏斗——這樣一種在體外先用抗原肽刺激、賦予NK細(xì)胞一定特異性的作法，是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。
這項(xiàng)臨床試驗(yàn)一共入組了16例III期非小細(xì)胞肺癌患者，一組接受傳統(tǒng)的放化療綜合治療，一組接受放化療聯(lián)合Hsp70預(yù)激的NK細(xì)胞回輸治療。
結(jié)果顯示：Hsp70預(yù)激的NK細(xì)胞回輸治療，配合傳統(tǒng)的放化療，可以將1年的生存率從33%翻倍到67%，初步結(jié)果振奮人心。
接下來(lái)，小編展示聯(lián)合療法中一個(gè)典型的成功案例，如圖所示：治療1~2個(gè)月后復(fù)查，肺部腫瘤完全消失，并且療效已經(jīng)保持了18個(gè)月。
晚期非小細(xì)胞肺癌患者采用改良CAR-NK治療后，腫瘤顯著縮??！一項(xiàng)于2022年5月3日發(fā)表于《Cell Transplantation》上的研究中，報(bào)道了采用改良后的CAR-NK療法治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的病例分析。國(guó)內(nèi)研究者們首先在體外驗(yàn)證了CCCR-NK92細(xì)胞對(duì)肺癌細(xì)胞系的殺傷作用，最后，在人肺癌NOG小鼠皮下異種移植模型中進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，用 CCCR-NK92 細(xì)胞處理的小鼠的腫瘤體積明顯小于對(duì)照組，在實(shí)驗(yàn)小鼠中未觀察到明顯的毒副作用。此后，他們?cè)O(shè)計(jì)了一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)估CCCR-NK92 細(xì)胞療法的療效和安全性。2017年2月2日，69歲的女性患者被確診為非小細(xì)胞肺癌，影像結(jié)果顯示顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，而基因檢測(cè)顯示 Exon-19 19-del 突變和 T790 突變，以及肺組織中 PD-L1 表達(dá)≥1%。她第一次服用吉非替尼 3 個(gè)月。然而，由于疾病進(jìn)展，她改用奧希替尼 10 個(gè)月。之后，她因顱內(nèi)轉(zhuǎn)移于 2018 年 7 月 13 日接受了頭部放療。3個(gè)月后給予靶向治療藥物和局部放療，然后于2018年9月27日進(jìn)行評(píng)估。她因害怕副作用拒絕化療?？紤]到她的條件合適，她參加了包含用于 NSCLC 的 CCCR-NK92 細(xì)胞的臨床試驗(yàn)。經(jīng)3周期的治療后，CT圖像顯示細(xì)胞療法在治療腫瘤方面具有一定的療效。具體來(lái)說(shuō)，左肺包裹的胸腔內(nèi)液體從46.22mm減少到 33.59mm（圖 2A ~2C），而前氣管-后腔靜脈間質(zhì)區(qū)域的淋巴結(jié)從11.3mm減少到8.55mm（圖2B~2D）。CAR-NK細(xì)胞對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤療效頗佳
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤由于其高侵襲性和易轉(zhuǎn)移性，是致死性原發(fā)性惡性腫瘤之一。神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，是兒童最常見(jiàn)的顱外實(shí)體瘤。NK92細(xì)胞已被開發(fā)用于體外治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤。研究表明，利用ErbB2（起源于與禽類骨髓紅細(xì)胞增多癥病毒有關(guān)的ERB-B基因）-CAR 或EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）-CAR修飾NK92細(xì)胞可治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，GD2（二唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂）-CAR-NK92細(xì)胞則被用于治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤，均取得較好的療效。CAR-NK細(xì)胞特異性識(shí)別和高效殺傷乳腺癌腫瘤細(xì)胞
乳腺癌是女性最常見(jiàn)的癌癥。使用CAR修飾的NK92細(xì)胞廣泛用于乳腺癌免疫治療，將為廣大乳腺癌患者帶來(lái)希望。大量研究表明，用抗人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）-CAR（CD28-CD3ζ）修飾的NK細(xì)胞和NK92細(xì)胞株均表現(xiàn)出特定的抗腫瘤活性，能夠特異性識(shí)別且高效殺傷 HER2+的腫瘤細(xì)胞。而EGFR-CAR-NK92細(xì)胞系配合溶瘤性單純皰疹病毒1（oHSV-1）將有希望治療癌細(xì)胞已轉(zhuǎn)移至大腦的EGFR陽(yáng)性乳腺癌。CAR-NK細(xì)胞治療前景廣闊，未來(lái)可期！
除了在抗癌方面的較強(qiáng)殺傷力外，大家可能鮮少知道在2020年新冠肺炎最初肆虐的時(shí)候，有研究利用CAR-NK細(xì)胞療法開發(fā)治療新冠肺炎，例如國(guó)內(nèi)臨床團(tuán)隊(duì)利用自行合作研制的、源于臍帶血的 NKG2D-ACE2 CAR-NK在防治新冠肺炎上取得了積極的療效。重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心曾采用此療法治療5例新冠肺炎患者（危重型2例，普通型3例），已全部治愈出院。在治療過(guò)程中，原有的發(fā)熱、肺炎等臨床癥狀能更快地緩解，同時(shí)繼發(fā)感染也能得到較好的控制。CAR-NK細(xì)胞療法是一個(gè)很有前途的臨床研究領(lǐng)域，對(duì)某些癌癥患者具有良好的安全性和初步療效。與CAR-T細(xì)胞相比，CAR-NK細(xì)胞具有自己獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，但仍面臨著一些挑戰(zhàn)。這些挑戰(zhàn)包括細(xì)胞增殖的改善，使細(xì)胞毒性的激活更有效，以及最終找到NK細(xì)胞的最佳重建方法。相信解決好這些問(wèn)題，基于NK細(xì)胞優(yōu)秀的抗腫瘤血統(tǒng)，極有可能在CAR修飾的武裝下為腫瘤治療帶來(lái)新的突破。鑒于CAR-T的成功、CAR-NK的快速發(fā)展，將CAR工程技術(shù)沿襲用于其他類型免疫細(xì)胞的工程化改造引起了研究者們極大的興趣。
根據(jù)這種基因工程技術(shù)，CAR-NKT、CAR-巨噬細(xì)胞（CAR-M）、CAR-Treg、CAR-γδT等異軍突起，在腫瘤的免疫治療中展現(xiàn)出廣闊的前景。之前無(wú)癌家園小編就給各位癌友們介紹過(guò)以CAR技術(shù)為核心的各大新型細(xì)胞療法的研究進(jìn)展。
詳情請(qǐng)戳：用免疫細(xì)胞治病救命！CAR-T、CAR-NK、CAR-NKT、CAR-M療法直擊各大癌種！
總之，小編堅(jiān)信，在未來(lái)將會(huì)有越來(lái)越多的細(xì)胞免疫技術(shù)和藥物聯(lián)合使用的試驗(yàn)不斷涌現(xiàn)，只要不放棄任何一點(diǎn)希望，攻克癌癥指日可待！
本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)
點(diǎn)擊舉報(bào)。
