來自美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院的Palmer等研究人員發(fā)現(xiàn)，癌癥的藥物聯(lián)合治療的療效，并不是因?yàn)樗幬锏膮f(xié)同作用，而是因?yàn)樗幬铼?dú)自的治療作用。這或許可以為未來設(shè)計(jì)新的聯(lián)合治療方案提供新的思路，即最大限度地增加對(duì)至少一種藥物的反應(yīng)機(jī)會(huì)。
由于人類癌癥的遺傳和表型異質(zhì)性，一種藥物不可能對(duì)任何一名患者都有效，而且還有可能會(huì)因此產(chǎn)生耐藥性。所以，很難預(yù)測(cè)一種藥物對(duì)每一名患者的療效，即使患者有非常好的反應(yīng)標(biāo)志物。早在20世紀(jì)50年代初，就有學(xué)者提出藥物聯(lián)合治療可以提高癌癥治療的療效，降低耐藥性的產(chǎn)生，這也被隨后的臨床試驗(yàn)所證實(shí)。目前，許多靶向藥物聯(lián)合治療癌癥是基于合理的生物學(xué)原理，即靶向相同的或互補(bǔ)的信號(hào)通路的藥物能夠協(xié)同增強(qiáng)彼此的療效。這種協(xié)同作用可降低腫瘤對(duì)藥物的耐受性，而且還會(huì)因藥物劑量降低而減輕不良反應(yīng)。因此，美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）也批準(zhǔn)了很多癌癥的藥物聯(lián)合治療。
然而，Palmer等人利用兩種治療黑色素瘤的免疫治療藥物ipilimumab和nivolumab的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行重新分析后發(fā)現(xiàn)，ipilimumab聯(lián)合nivolumab治療后，無進(jìn)展生存期從單藥治療的3～7個(gè)月增加到12.9個(gè)月，而基于藥物獨(dú)立作用（即兩種藥物沒有協(xié)同作用）的預(yù)測(cè)模型分析顯示，接受一種反應(yīng)最佳的藥物的患者的無進(jìn)展生存期為14.3個(gè)月，這與臨床試驗(yàn)的結(jié)果非常接近。為了驗(yàn)證上述結(jié)果，研究人員又對(duì)另外14項(xiàng)針對(duì)卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了重新分析，結(jié)果與上述類似。不過有約1/3的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)并不匹配他們的模擬結(jié)果，表明這些數(shù)據(jù)是存在真正的藥物協(xié)同作用。此外，研究人員對(duì)人源性腫瘤組織異種移植數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)進(jìn)行相同的分析，發(fā)現(xiàn)在幾乎所有藥物和腫瘤類型中，藥物獨(dú)立作用都可解釋聯(lián)合治療的療效。
因此，研究人員認(rèn)為，兩種藥物聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療的原因可能有2種：1）兩種藥物存在協(xié)同作用；2）兩種藥物沒有協(xié)同作用，而療效較單藥好的原因是，由于變異性，使得一種藥物對(duì)某些患者的腫瘤有效，而另一種藥物對(duì)另一些患者的腫瘤有效，藥物聯(lián)用使每名患者有更多的機(jī)會(huì)使用上有效的藥物。藥物獨(dú)立作用為設(shè)計(jì)新的藥物聯(lián)合治療策略提供了另一種理論基礎(chǔ)。隨著對(duì)癌細(xì)胞中藥物相互作用理解的提高，以及通過更好的患者分層降低藥物反應(yīng)的變異性，我們希望協(xié)同的藥物聯(lián)合治療能夠優(yōu)于藥物的獨(dú)立作用。與此同時(shí)，有必要確定新的聯(lián)合治療或序貫治療方案，以更好地利用藥物的獨(dú)立作用。
參考文獻(xiàn)：Cell 2017;171:1678-1691
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