在新冠肺炎全球蔓延的今天，我們已經(jīng)逐漸習(xí)慣了新冠病毒成為地球上的新一員，企圖使其像SARS病毒一樣快速消失，已經(jīng)是一個短時間內(nèi)不太可能實現(xiàn)的美好心愿，因此，疫苗和治療藥物，仍是對抗新冠病毒的重要“法寶”。1月23日，加拿大蒙特利爾心臟病研究所（Montreal Heart Institute，簡稱MHI）的研究團(tuán)隊發(fā)布消息稱，他們發(fā)現(xiàn)秋水仙堿(colchicine)在新冠治療試驗中產(chǎn)生積極效果，可以成為對抗新冠病毒的有效口服藥物。秋水仙堿是一種什么物質(zhì)？它在與新冠病毒相斗爭的過程中，是如何發(fā)揮作用的？它可以作為口服治療藥物，被廣泛推廣嗎？“太長不看”版：
1.秋水仙堿作為一種抗炎藥物，主要用于痛風(fēng)的治療
2.研究顯示，秋水仙堿可有效預(yù)防細(xì)胞因子風(fēng)暴，減少新冠病毒引發(fā)的相關(guān)并發(fā)癥。
3.0.8mg/kg的秋水仙堿即可致命
秋水仙堿最初是從秋水仙屬植物秋水仙中提取得到的一種生物堿（鮮黃花菜中也有，所以不要生食），其最主要作用機(jī)制是破壞微管蛋白，阻止有絲分裂的進(jìn)程。在這樣的有絲分裂中，染色體雖然縱裂，但細(xì)胞不分裂，不能形成兩個子細(xì)胞，因而使染色體加倍。在生物遺傳學(xué)中，秋水仙堿因誘變多倍體效果顯著，被廣泛用于植物育種工作。而在醫(yī)學(xué)范圍內(nèi)，秋水仙堿作為一種抗炎藥物，主要用于痛風(fēng)的治療。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是一種尿酸代謝異常導(dǎo)致的炎癥關(guān)節(jié)病，常伴有高尿酸血癥，四肢關(guān)節(jié)和/或軟組織內(nèi)可檢測到尿酸單鈉晶體沉積，是目前國內(nèi)外最常見的關(guān)節(jié)炎之一，急性發(fā)作常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的關(guān)節(jié)紅腫熱痛，慢性期則主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)畸形和功能障礙。對于急性痛風(fēng)的止痛治療，2016 年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟痛風(fēng)治療指南提出秋水仙堿、非甾體類抗炎藥和糖皮質(zhì)激素幾乎是等效的，該指南提倡以小劑量秋水仙堿治療。因痛風(fēng)患者的尿酸代謝有問題，當(dāng)體內(nèi)局部尿酸水平升高并達(dá)到飽和狀態(tài)后，最終會導(dǎo)致尿酸單鈉晶體的析出，而尿酸單鈉晶體沉積是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。當(dāng)大量尿酸單鈉晶體析出后，免疫系統(tǒng)會派出中性粒細(xì)胞吞噬尿酸單鈉，但中性粒細(xì)胞作用有限，因此還會誘導(dǎo)溶酶體釋放一種糖肽晶體衍生的趨化因子，該因子可顯著放大中性粒細(xì)胞的細(xì)胞募集作用。而中性粒細(xì)胞聚集則會引起紅腫熱痛等一系列的炎癥反應(yīng)，也就是痛風(fēng)患者的急性發(fā)作。秋水仙堿的抗炎作用機(jī)制主要是抑制中性粒細(xì)胞趨化、黏附以及超氧化的產(chǎn)生，其次是抑制炎癥小體和白細(xì)胞介素1β 的加工和釋放，從而達(dá)到迅速消炎的作用。除了在消炎方面的作用，近年來秋水仙堿還被發(fā)現(xiàn)可以抑制成纖維細(xì)胞增生，抑制膠原形成，起到抗纖維化的作用，因此在腎間質(zhì)纖維化、肝硬化、特發(fā)性肺纖維化等方面都有廣泛研究。此外，秋水仙堿還是一種廣為人知的高效微管靶向藥物。臨床試驗表明，秋水仙堿能夠抑制腫瘤細(xì)胞的生長，甚至殺死腫瘤細(xì)胞，但其對正常細(xì)胞的毒性限制了在癌癥的治療價值。或許正是秋水仙堿在抗炎方面作用顯著，才被納入了新冠肺炎的潛在療法之中。在2003年SARS疫情爆發(fā)后，一些對死者的解剖論文指出，SARS患者其肺部的損傷不僅僅是病毒直接侵襲導(dǎo)致的，還存在其他機(jī)制導(dǎo)致的繼發(fā)性損傷，而細(xì)胞因子風(fēng)暴可能是肺部繼發(fā)性損傷的重要原因。細(xì)胞因子風(fēng)暴是指機(jī)體短期內(nèi)分泌大量細(xì)胞因子，引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，甚至導(dǎo)致多器官功能障礙的一種過度免疫反應(yīng)。這其實是一種“自殺式”攻擊，目的是讓免疫系統(tǒng)迅速反應(yīng)，但會導(dǎo)致機(jī)體器官組織及細(xì)胞的損傷。此后，在劉良團(tuán)隊的首份新冠遺體解剖報告中同樣指出，作為SARS病毒的姊妹毒株，新冠病毒引起的肺部病變雖然沒有那么嚴(yán)重，但“殺人手法”十分相似。尸體解剖報告指出，死者肺部損傷明顯，尸體檢驗肉眼所見與影像學(xué)改變情況相符合，提示COVID-19主要引起深部氣道和肺泡損傷為特征的炎性反應(yīng)。蒙特利爾心臟研究所的研究小組在加拿大、美國、歐洲、南美和南非對近4488名新冠病毒感染者開展了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，其研究發(fā)現(xiàn)，秋水仙堿可令住院人數(shù)減少25%，呼吸設(shè)備使用需求減少50%，死亡病例數(shù)下降44%。研究小組負(fù)責(zé)人、該研究所研究中心主任塔迪夫(Jean-Claude Tardif)表示，研究顯示，秋水仙堿可有效預(yù)防細(xì)胞因子風(fēng)暴，減少新冠病毒引發(fā)的相關(guān)并發(fā)癥。盡管蒙特利爾心臟研究所表示，這一“重大科學(xué)發(fā)現(xiàn)”使秋水仙堿成為“世界上首個可用于治療新冠非住院患者的口服藥物”，但我們?nèi)孕柚?jǐn)慎對待秋水仙堿，因為它是有毒的。秋水仙堿中毒是死亡率較高的一種藥物中毒，一般認(rèn)為，秋水仙堿劑量在0.5～0.8mg/kg是對身體有毒性，劑量高于0.8mg/kg則會致命，但國外也有報道攝入 0.4 mg/kg 秋水仙堿 35 h 后引起死亡的案例。因為秋水仙堿主要與細(xì)胞微管蛋白結(jié)合并在紡錘體形成的中期終止有絲分裂，它會引起微管的解聚和清除，所以最受影響的器官是那些細(xì)胞分解代謝很快的器官，如胃腸道、骨髓和毛囊等。早期（中毒后的24h內(nèi)）主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的胃腸道癥狀，如嘔吐、腹痛、腹瀉等；
之后出現(xiàn)臟器功能損傷，如肝損傷、腎損傷、呼吸窘迫、骨髓抑制等；
最后為恢復(fù)階段，可伴有脫發(fā)表現(xiàn)。
而秋水仙堿是一種親脂性化合物，口服吸收快，一般口服后30min~3h可達(dá)峰濃度，目前并沒有針對秋水仙堿的特效解毒藥，以支持治療為主，早期給予催吐、洗胃、導(dǎo)瀉等治療，以減少吸收。此外，藥物之間相互作用也會導(dǎo)致秋水仙堿中毒。秋水仙堿合用他汀類藥物可能導(dǎo)致他汀類藥物肝代謝率降低，他汀類藥物生物轉(zhuǎn)化減慢，致使肌病和橫紋肌溶解發(fā)生率提高。總之，蒙特利爾心臟研究所對于秋水仙堿治療新冠的研究是十分有意義的，但若用于大范圍推廣，則需十分謹(jǐn)慎。此前副作用沒那么大的氯喹，就曾因被有影響力的人力推，造成了許多人盲目服用中毒的事件，而對待毒副作用強得多的秋水仙堿，更需要小心再小心。[1]韋秋琴,張祖隆.秋水仙堿抗炎、抗纖維化及抗腫瘤的研究進(jìn)展[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2020,30(4):76-81. DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2020.04.014.
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