據(jù)Avstera therapeutics公司的一份公告稱， FDA已授予高特異性HDAC6抑制劑AVS100孤兒藥資格(ODD)，用于治療IIB至IV期黑色素瘤患者。此次批準(zhǔn)突顯了這一患者群體仍然存在嚴(yán)重的未滿足的需求，以及治療可能在潛在改善臨床結(jié)果方面的影響。
雖然用目前的方法治療晚期黑色素瘤仍然是一種復(fù)雜和困難的癌癥，而AVS100有可能提供一個機(jī)會，潛在地減輕這些患者的疾病負(fù)擔(dān)。本文將系統(tǒng)性回顧惡性黑色素瘤的新興免疫療法，以及總結(jié)對未來潛在療法的美好展望。
1. 黑色素瘤（MM）的免疫治療現(xiàn)況
黑色素瘤是皮膚癌中最具侵略性和致命性的一種，也是最常見的一種。通常與紫外線照射和升高的腫瘤突變負(fù)擔(dān)(TMB)有關(guān)，這有助于高免疫原性。一些歷史觀察表明，黑色素瘤是一種免疫應(yīng)答性腫瘤。然而，黑色素瘤的播散和轉(zhuǎn)移非常容易，表明主動免疫抑制或功能障礙必須抵消其免疫原性。依賴免疫逃避機(jī)制的疾病進(jìn)展可能強(qiáng)調(diào)了黑色素瘤對免疫治療的特殊脆弱性，從而解釋了其對這些治療的獨特反應(yīng)。
ICB（免疫檢查點阻斷劑）治療黑色素瘤的臨床成功證實了重新激活免疫系統(tǒng)以有效靶向該疾病的治療效果。然而，即使在聯(lián)合ICB的最佳情況下，約有一半的患者未能獲得持久的療效。這表明需要更好的反應(yīng)預(yù)測生物標(biāo)志物和新的合理靶點，以便更有效的聯(lián)合治療來克服免疫耐藥性。雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腫瘤PD-L1表達(dá)和TMB升高與黑色素瘤對ICB的臨床反應(yīng)相關(guān)，但這些生物標(biāo)志物不能準(zhǔn)確預(yù)測所有病例的預(yù)后。因為ICB最長期和最鞏固的臨床經(jīng)驗是在黑色素瘤中，現(xiàn)在可以利用這些信息來實現(xiàn)對這些治療在患者中活性的分子決定因素的更精確的理解。
2.惡性黑色素瘤的當(dāng)代免疫療法
2.1免疫檢查點抑制劑
免疫檢查點抑制劑是通過阻斷免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞產(chǎn)生的稱為“檢查點”的小蛋白質(zhì)而起作用的藥物。特別是程序性細(xì)胞死亡蛋白-1 (PD-1)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4 (CTLA-4)是癌細(xì)胞為逃避免疫系統(tǒng)而產(chǎn)生的抑制T細(xì)胞激活的檢查點，產(chǎn)生免疫耐受。在單核細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞表面表達(dá)的PD-1，又稱分化279簇(CD279)與其配體PDL-1結(jié)合，促進(jìn)T細(xì)胞凋亡，激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而阻止炎癥途徑。CTLA-4也被稱為CD152，在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中組成性表達(dá)，并抑制T細(xì)胞的激活。針對這些通路是減少黑色素瘤免疫逃逸的寶貴武器。
2.2靶向治療 （以BRAF為例）
BRAF是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，通過激活絲裂原激活蛋白(MAP)激酶/ erk信號通路起作用，從而避免衰老、凋亡和免疫反應(yīng)，抑制復(fù)制潛能、血管生成、組織侵襲和轉(zhuǎn)移。大約50%的黑素瘤存在BRAF突變。超過90%的突變發(fā)生在密碼子600上，其中超過90%的突變是由一個核苷酸突變導(dǎo)致谷氨酸取代纈氨酸。選擇性抑制BRAF的藥物在AM的治療中顯示了良好的效果。
聯(lián)合抑制BRAF和MEK是一種治療黑色素瘤的新策略。事實上，聯(lián)合治療明顯優(yōu)于單一治療。
2.3序貫治療
鑒于靶向治療和免疫治療的高效，這些藥物的聯(lián)合作為BRAF v600突變黑色素瘤患者的有效武器是一個合理的結(jié)果。然而，對靶向治療和免疫治療的獲得性耐藥導(dǎo)致需要進(jìn)行幾項研究來調(diào)查不同的聯(lián)合療法。其中，靶向和免疫檢查點治療序列在具有BRAF突變的轉(zhuǎn)移性或不可切除黑色素瘤患者的安全性和有效性方面顯示出有希望的結(jié)果。
2.4 疫苗
Talimogene laherparepvec (T-VEC)是一種來源于單純皰疹病毒1型的溶瘤免疫療法。它通過在腫瘤內(nèi)選擇性復(fù)制起作用，通過產(chǎn)生粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，導(dǎo)致全身抗腫瘤免疫反應(yīng)。T-VEC是唯一一種在隨機(jī)臨床研究中測試的溶瘤病毒療法。
一項II期臨床試驗首次顯示了T-VEC的有效性，該試驗涉及50例接受T-VEC Q3W治療的不可切除局部疾病(n = 10)、皮膚或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(n = 16)和內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(n = 24)的患者。據(jù)報道ORR為26%。此外，在許多病例中，注射和非注射病變均顯示出臨床反應(yīng)以及反應(yīng)前的疾病進(jìn)展(“偽進(jìn)展”)。
2.5 細(xì)胞因子
工程細(xì)胞因子的使用可能是黑色素瘤治療的一種有價值的武器。Darleukin (L19IL2)是一種完全的人免疫刺激產(chǎn)物，由人L19抗體和IL2融合而成。在一項II期試驗中評估了其有效性和安全性，該試驗招募了69名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，隨機(jī)接受達(dá)卡巴嗪或達(dá)卡巴嗪加達(dá)白素兩種不同劑量(分別為24、23和22名患者)。與單藥達(dá)卡巴嗪相比，接受L19IL2加達(dá)卡巴嗪的患者在ORR方面有顯著結(jié)果。Bempegaldesleukin是一種經(jīng)過工程改造的IL-2R激動劑，它可以通過CD122/CD132減少IL-2與CD25的結(jié)合，刺激抗腫瘤免疫應(yīng)答。bempegaldesleukin + nivolumab的有效性和安全性在一項II期試驗(PIVOT-02)中進(jìn)行了評估，該試驗涉及38例既往未治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。29個月的隨訪中，ORR為52.6%，CR為34.2%。
2.6 靜脈溶瘤病毒
在新興的癌癥治療中，以溶瘤腺病毒為基礎(chǔ)的治療顯示出有希望的結(jié)果。該病毒可以選擇性地感染腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤溶解和釋放新的病毒，從而誘導(dǎo)針對腫瘤的免疫反應(yīng)。ICOVIR-5來源于溶瘤腺病毒Ad-Δ24精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸。一項I期試驗，包括12例葡萄膜和皮膚轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤患者，顯示腺病毒ICOVIR-5對的耐受性良好。未來的研究將允許評估這種治療方案的有效性。
2.7抗血管內(nèi)皮生長因子
血管生成是黑色素瘤治療的一個相關(guān)靶點。幾種血管生成抑制劑目前正在對轉(zhuǎn)移性和輔助性黑色素瘤進(jìn)行試驗。其中，全身抗血管內(nèi)皮生長因子貝伐珠單抗表現(xiàn)出良好的療效。
一項I期試驗報告了貝伐珠單抗和伊馬替尼在轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者中的安全性。一項多中心II期試驗評估了卡鉑-紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗作為不可切除轉(zhuǎn)移性黑色素瘤一線治療的有效性和安全性。共納入50例患者。結(jié)果顯示了34%的ORR獲益，而外周神經(jīng)病變、疲勞、脫發(fā)和胃腸道疾病是報道的主要ae（不良反應(yīng)）。
2.8 靶向抑制分子:CSF1和IDOi
集落刺激因子1 (CSF1)是一種單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞分化調(diào)節(jié)因子，在人黑色素瘤中表達(dá)，維持腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的原細(xì)胞形成機(jī)制。靶向CSF1受體(CSF1R)可能是黑色素瘤治療的一種新策略。
幾種CSF1R抑制劑(peexidartinib, PLX7486, ariy -382, JNJ-40346527, BLZ945, emactuzumab, AMG820, IMC-CS4)目前正在研究中。
吲哚胺2,3-雙加氧酶1 (IDO1)是獲得性周圍免疫耐受的內(nèi)源性機(jī)制。一些癌癥顯示IDO表達(dá)增加，與負(fù)面預(yù)后因子相關(guān)。在黑色素瘤中，發(fā)現(xiàn)IDO1表達(dá)在黑色素瘤發(fā)展、進(jìn)展的不同階段增加，BRAF抑制劑耐藥。一項涉及30名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的兩步臨床I/II期試驗評估了PD-L1/IDO肽疫苗與Nivolumab的有效性和安全性。據(jù)報道ORR為80%。單藥治療的安全性與尼伏單抗相似。
3.其他新興療法
3.1 T細(xì)胞激動劑
T細(xì)胞激動劑可能是黑色素瘤治療的潛在靶點。toll樣受體(TLRs)對病原體相關(guān)分子模式和損傷相關(guān)分子模式的識別導(dǎo)致免疫反應(yīng)的激活，伴隨促炎細(xì)胞因子釋放、吞噬和抗原呈遞。TLRs通常在角質(zhì)形成細(xì)胞和黑色素細(xì)胞中表達(dá)。TLR9激動劑tilstolimod的潛在有效性在一項I期試驗中得到了證實。激動性抗ox40抗體顯示出抗腫瘤活性，與T細(xì)胞和效應(yīng)T細(xì)胞在腫瘤部位的浸潤和增殖有關(guān)。ivuxolimab是一種完全人免疫球蛋白G2 agonistic單克隆抗體，特異性用于OX40。MEDI0562是一種特異性結(jié)合于共刺激分子OX40的激動性人源化單克隆抗體。
糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白(GITR)能夠促進(jìn)免疫應(yīng)答，增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞功能，降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞抑制，是一個很有前途的免疫治療靶點。一項I期試驗報告了TRX518作為43例晚期癌癥(黑色素瘤:6例)患者的單藥治療的安全性。TRX518是一種完全人源化的單克隆抗體，可觸發(fā)人GITR通路。
3.2 過繼T細(xì)胞治療
過繼T細(xì)胞治療可能是AM耐藥患者的一種有價值的選擇。這是一種免疫治療策略，通過對T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，以對抗癌細(xì)胞。在101例既往治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者隊列中，過繼T細(xì)胞治療聯(lián)合條件性化療和高劑量IL2治療的ORR為55%。然而，該策略的主要限制包括所需的技術(shù)、成本和時間。過繼T細(xì)胞治療加檢查點抑制劑的研究正在進(jìn)行中。
3.3 選擇性HDAC6抑制劑治療
在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中，只有20% - 30%的患者從抗pd -1抑制劑中獲益在臨床前體內(nèi)模型中，AVS100下調(diào)PD-L1的表達(dá)，降低腫瘤生長，并導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中整體M1/M2巨噬細(xì)胞的增加。巨噬細(xì)胞的分化和M1的穩(wěn)定是維持抗腫瘤活性的關(guān)鍵。AVS100是一種新型的、高度特異性的小分子HDAC6抑制劑，可使巨噬細(xì)胞極化至抗腫瘤M1表型。通過這一機(jī)制，理論上AVS100可以引起免疫治療的協(xié)同反應(yīng)，擴(kuò)大可能從治療中受益的患者群體。
4.黑色素瘤的免疫治療新希望
ICIs的采用深刻地改變了晚期CM治療的前景，所獲得的結(jié)果是在新輔助和輔助設(shè)置中開發(fā)新選項的里程碑。驅(qū)動t細(xì)胞激活的新受體的發(fā)現(xiàn)可能是可藥物化的，這開啟了新的測序和組合策略，涉及不同的ICIs。此外，免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子如TLRs的調(diào)控，以及復(fù)雜免疫刺激劑如T-VEC的發(fā)展，為抗pd1單抗難耐的患者提供了有前途的藥物。因此，目前正在進(jìn)行的臨床試驗的預(yù)期結(jié)果將代表著在不可切除和轉(zhuǎn)移性CM的當(dāng)前策略中應(yīng)用創(chuàng)新療法的一個關(guān)鍵突破。
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