根據(jù)一項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)(MPSA-153-001)的1期結(jié)果，一種新型MPS1抑制劑，NMS-01940153E (S81694)，在復(fù)發(fā)或難治性不可切除肝細(xì)胞癌(HCC)患者中顯示出臨床活性。該數(shù)據(jù)在2022年EORTC-NCI-AACR分子靶點(diǎn)和癌癥治療研討會(huì)上發(fā)表。
當(dāng)MPS1（激酶調(diào)節(jié)紡錘體組裝檢查點(diǎn)）被抑制時(shí)，由于過度的有絲分裂不穩(wěn)定，會(huì)導(dǎo)致腫瘤死亡。在HCC的三線治療中，對(duì)具有新機(jī)制的新療法的需求還很大，與正常組織相比，在HCC中發(fā)現(xiàn)了MPS1的高表達(dá)(P =0.003)， MPS1被發(fā)現(xiàn)是HCC總生存率的獨(dú)立預(yù)后因素(HR, 1.92;95% ci, 1.01-3.68)。
根據(jù)Maria Reig博士發(fā)表的新臨床前數(shù)據(jù)，顯示S81694在HCC細(xì)胞系中具有高度特異性活性。與傳統(tǒng)的肝癌治療方法，包括瑞戈非尼(Stivarga)、侖伐替尼 (Lenvima)、索拉非尼(Nexavar)和阿霉素相比，NMS-01940153E在7個(gè)肝癌細(xì)胞系中表現(xiàn)出高敏感性和較低的半抑制濃度(< 0.05 M)。
MPSA-153-001試驗(yàn)(ISRCTN35641359)是一項(xiàng)劑量發(fā)現(xiàn)和劑量擴(kuò)展研究，研究對(duì)象是先前接受過全身治療的不可切除肝癌患者。在第一階段，如果患者未能通過標(biāo)準(zhǔn)治療方案，則將其納入研究，以確定該藥物的最大耐受劑量和第二階段推薦劑量。在正在進(jìn)行的第二階段試驗(yàn)中，包括了多達(dá)40名在三線或以上接受治療的患者。
患者在每個(gè)周期的第1、8和5天靜脈注射S81694，劑量分別為100 mg/m2 (n=6)或135 mg/m2 (n=6)。繼續(xù)治療直到疾病進(jìn)展或治療不耐受。
迄今為止，研究了12名1期可評(píng)估患者，他們的中位年齡為64歲(范圍為28-76歲)，91.7%為男性。一半患者患有局部晚期疾病，另一半患者患有轉(zhuǎn)移性疾病。最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺，占33.3%，其次是淋巴結(jié)，占25%。患者ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為0(50%)或1(50%)，均為Child-Pugh A級(jí)疾病，白蛋白-膽紅素等級(jí)為1(83.3%)或2(16.7%)。既往治療的中位數(shù)為2(1-3)，最常見的既往治療包括索拉非尼(75%)，卡博替尼 (33.3%)、瑞戈非尼(25%)和侖伐替尼(25%)。
MPS1抑制劑在晚期實(shí)體瘤患者中的首次人體研究的數(shù)據(jù)顯示，在35名可評(píng)估患者中，2名患者表現(xiàn)出應(yīng)答，13名患者病情穩(wěn)定。本研究中的兩例HCC患者病情穩(wěn)定，持續(xù)6個(gè)月，其中1例在接受3次系統(tǒng)治療后，肝靶病灶大小短暫縮小27%。截至數(shù)據(jù)截止，兩名患者(每組1名)正在接受持續(xù)治療。在7例可評(píng)估甲胎蛋白的患者中，3例患者的甲胎蛋白水平下降至少20%。
報(bào)道的最常見不良事件(AEs)是50%的患者中性粒細(xì)胞減少，25%的患者血小板計(jì)數(shù)減少，25%的患者尿鉻。在100 mg/m2劑量組，僅觀察到2例3級(jí)中性粒細(xì)胞減少和1例4級(jí)敗血癥。ae在135 mg/m2劑量組更常見，有5個(gè)3級(jí)事件(中性粒細(xì)胞減少、血小板計(jì)數(shù)減少、虛弱和全身性高血壓危象)和2個(gè)4級(jí)事件(中性粒細(xì)胞減少)，被認(rèn)為是劑量限制毒性。
1例停藥是由于135 mg/m2組出現(xiàn)AE(3級(jí)乏力和血小板計(jì)數(shù)減少)。100mg /m2組1例患者因輸液反應(yīng)在第一個(gè)周期出現(xiàn)治療中斷。因此，最大耐受劑量被確定為每周100 mg/m2。
MPS1抑制劑：靶向有絲分裂的經(jīng)典策略
腫瘤的生長(zhǎng)是由于兩個(gè)關(guān)鍵的細(xì)胞過程之間的不平衡的結(jié)果：細(xì)胞死亡和有絲分裂。在許多情況下，細(xì)胞增殖失調(diào)驅(qū)動(dòng)細(xì)胞積累和腫瘤的發(fā)展?；谶@一前提，許多傳統(tǒng)的抗腫瘤治療方法被選擇為其防止細(xì)胞增殖的能力。當(dāng)前，與控制細(xì)胞周期進(jìn)程或有絲分裂有關(guān)的新蛋白靶點(diǎn)。這些新靶點(diǎn)包括激酶（PLK-1、AurkA、AurkB、CDK1、Pan-AurkD等）和有絲分裂運(yùn)動(dòng)蛋白（Eg5、CENP-E）。
目前正在開發(fā)的有絲分裂靶向療法
單極紡錘體1 (MPS1)激酶是一種在增殖細(xì)胞中高度表達(dá)的酪氨酸/絲氨酸-蘇氨酸雙聯(lián)激酶，在控制有絲分裂中發(fā)揮關(guān)鍵作用。MPS1在許多不同來源的腫瘤(黑色素瘤、膀胱癌、間變性甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、前列腺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)中高度表達(dá)。
S81694是一種吡唑-喹唑啉（pyrazolo-quinazoline），也是一種高效的選擇性小分子MPS1抑制劑。根據(jù)臨床前試驗(yàn)，S81694可引起有絲分裂檢查點(diǎn)覆蓋，加速有絲分裂，誘導(dǎo)染色體失調(diào)，減少有絲分裂標(biāo)志物表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和癌細(xì)胞死亡。S81694在靶細(xì)胞上停留時(shí)間長(zhǎng)，2小時(shí)的短暫處理就足以使細(xì)胞死亡。在體內(nèi)，該化合物在許多細(xì)胞系、異種移植和轉(zhuǎn)基因腫瘤模型(結(jié)腸、乳腺、黑色素瘤、白血病、前列腺)中顯示出顯著的抗腫瘤活性。顯著的腫瘤生長(zhǎng)抑制高達(dá)95%的間斷時(shí)間表在良好的耐受劑量。
雖然一些MPS1抑制劑正在進(jìn)行臨床前開發(fā)，但S81694可能是第一個(gè)進(jìn)入臨床的典型I期，首次人體劑量遞增研究。
