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有些人可能還不知道，9月是兒童癌癥宣傳月。兒童癌癥絲帶是金色的，用黃金制作東西是與孩子建立聯(lián)系的一種有趣的方式，創(chuàng)造一些有意義的東西，它也可以給你一個(gè)難忘的方式來(lái)談?wù)摪┌Y這個(gè)可怕的話題。近年來(lái)，隨著分子特征的細(xì)化和新型靶向藥物的引入，兒童實(shí)體癌的治療有了顯著發(fā)展。然而，現(xiàn)有的許多分子僅在復(fù)發(fā)或難治性患者中進(jìn)行了測(cè)試，并被證明療效不佳，至少在單藥治療中是這樣的。未來(lái)的方法應(yīng)該致力于改善分子特征的獲取，以獲得兒童癌癥獨(dú)特表型的更深入的解讀。在本文中，我們將總結(jié)兒童實(shí)體腫瘤的主要治療方案，重點(diǎn)介紹了現(xiàn)有的靶向藥物和正在進(jìn)行的研究，旨在為這一充滿希望但復(fù)雜的領(lǐng)域的異質(zhì)性提供一個(gè)有用的工具。

在過(guò)去的幾十年中，兒童實(shí)體和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)癌癥的治療取得了巨大進(jìn)展。強(qiáng)化細(xì)胞毒性化療和多模式治療的發(fā)展顯著改善了患者的生存。與此同時(shí)，分子和診斷方面的進(jìn)展已經(jīng)產(chǎn)生了更準(zhǔn)確的分層方案，從而可以選擇需要強(qiáng)化治療的患者，并減少遠(yuǎn)期毒性。然而，兒科腫瘤科醫(yī)師仍需處理難以解決的腫瘤和癌癥生存者的嚴(yán)重化療負(fù)擔(dān)。

最近，廣泛開展的全基因組分析計(jì)劃有助于揭示兒童期實(shí)體癌的遺傳異質(zhì)性和特異性，以及它們與成人發(fā)病的腫瘤的不同之處。此外，這些研究揭示了遺傳易感性對(duì)兒童腫瘤的貢獻(xiàn)，并推動(dòng)了靶向方法的實(shí)現(xiàn)。

神經(jīng)母細(xì)胞瘤是交感神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，是1歲以內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤。

神經(jīng)母細(xì)胞瘤的一線治療方法包括化療、放療和自體造血干細(xì)胞移植(HSCT)，而使用抗gd2嵌合抗體作為維持治療已被證明可有效降低復(fù)發(fā)率。一線化療聯(lián)合多種藥物，如依托泊苷、長(zhǎng)春新堿、卡鉑、順鉑和環(huán)磷酰胺+/-多柔比星，具體取決于患者的風(fēng)險(xiǎn)類別。在這些方案之后，高?；颊呓邮馨紫埠兔婪▉銮逅栊灾委?。ALK抑制劑克唑替尼已被用于兒童實(shí)體瘤，包括神經(jīng)母細(xì)胞瘤。此外，將基于嵌合抗原受體t細(xì)胞(CAR-T)的靶向CD171和GD2的療法用于復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的試驗(yàn)正在進(jìn)行。如今，神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒也可從精準(zhǔn)診斷和治療試驗(yàn)中獲益。

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤是一種罕見(jiàn)的視網(wǎng)膜祖細(xì)胞腫瘤，約占兒童癌癥的2-3%。失活RB1的雙等位基因突變是散發(fā)性和家族性視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因。

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的治療依賴于基于風(fēng)險(xiǎn)分層(取決于疾病分期、眼外受累和生殖細(xì)胞系突變)和現(xiàn)有機(jī)構(gòu)資源的多模態(tài)方法。有高危特征的患者可接受長(zhǎng)春新堿、依托泊苷和卡鉑的輔助靜脈化療，新的方法包括動(dòng)脈內(nèi)給予化療藥物，如美法侖、拓?fù)涮婵祷蚩ㄣK。然而，盡管對(duì)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤進(jìn)行了全面的分子譜分析，但除了在大范圍ⅰ期試驗(yàn)背景下基于car的療法之外，尚未對(duì)靶向方法進(jìn)行過(guò)研究。

腎母細(xì)胞瘤(Wilms tumor, WT)又稱腎母細(xì)胞瘤，是兒童最常見(jiàn)的腎臟腫瘤(90%)。

WT的標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)、術(shù)前和術(shù)后化療以及晚期疾病和中高危組織學(xué)類型的放療。根據(jù)國(guó)際兒科腫瘤學(xué)會(huì)(SIOP)方案，一線化療包括長(zhǎng)春新堿、放線菌素和多柔比星的聯(lián)合治療;依托泊苷和環(huán)磷酰胺用于兒童腫瘤協(xié)作組(COG)方案。一些分子，如IGF-1R抑制劑cixutumumab，多酪氨酸激酶抑制劑(tki)索拉非尼和卡博替尼，極光激酶A抑制劑alisertib，被用于兒童和年輕成人難治性實(shí)體瘤(包括WT)，但沒(méi)有顯示出相關(guān)的臨床活性。

兒童和青少年腎細(xì)胞癌的特征是位于X染色體上的TFE3基因易位，或較少見(jiàn)的TFEB基因易位。腎癌的治療包括手術(shù)和輔助治療。舒尼替尼(sunitinib)和阿昔替尼(axitinib)等TKIs已在兒童腎癌中進(jìn)行了測(cè)試，并獲得了有前景的結(jié)果。TKIs與免疫檢查點(diǎn)抑制劑(CPIs)(抗ctla -4、抗pd -1/PD-L1)聯(lián)合治療獲得了較高的緩解率，目前被推薦作為成人轉(zhuǎn)移性腎癌的一線治療。

CCSK是兒童第三大常見(jiàn)腎臟腫瘤。到目前為止，尚無(wú)針對(duì)這些分子特征的靶向治療方法。在SMARCB1缺失的實(shí)體瘤患兒中，EZH2抑制劑他澤司他(tazemetostat)的1 / 2期研究正在進(jìn)行，結(jié)果很有前景，臨床前試驗(yàn)正在評(píng)估其他潛在的治療藥物。腎髓樣癌(RMC)是一種非透明細(xì)胞腎癌，與SMARCB1缺乏相關(guān)。對(duì)MRT有效的新型療法可能也適用于這一腎癌亞組。

肉瘤是一組由間充質(zhì)細(xì)胞發(fā)展而來(lái)的實(shí)體腫瘤，可影響骨和軟組織。各亞型具有不同的表型和不同的遺傳特征。

骨肉瘤

骨肉瘤是兒童和青少年最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性骨腫瘤。其特征是基因組高度不穩(wěn)定，這可能是由于有絲分裂檢查點(diǎn)所必需的基因發(fā)生突變，目前還沒(méi)有證據(jù)表明骨肉瘤有可靠的分子預(yù)后因素。

骨肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療包括化療和手術(shù)的聯(lián)合治療，對(duì)于轉(zhuǎn)移(通常是肺轉(zhuǎn)移)或復(fù)發(fā)的患者預(yù)后較差。甲氨蝶呤、多柔比星和順鉑是主要的藥物治療方案，反應(yīng)不佳的患者還接受大劑量異環(huán)磷酰胺。近年來(lái)，tki在骨肉瘤治療中發(fā)揮了越來(lái)越大的作用:卡博替尼用于晚期或復(fù)發(fā)性骨肉瘤和尤文肉瘤患者;安羅替尼治療不可切除或轉(zhuǎn)移性骨肉瘤(17例);瑞戈非尼治療復(fù)發(fā)、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移性骨肉，侖伐替尼聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)性和難治性骨肉瘤的療效和安全性的2期隨機(jī)研究仍在進(jìn)行中。mTOR抑制劑已被用于骨肉瘤，但單藥治療顯示出較差的抗腫瘤活性多靶點(diǎn)TKI索拉非尼聯(lián)合mTOR抑制劑依維莫司被證明對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療后發(fā)生進(jìn)展的不可切除骨肉瘤有效，但未能達(dá)到預(yù)設(shè)的6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存期(PFS) 50%的目標(biāo)。

尤因肉瘤

尤文肉瘤(EWS)是兒童第二大常見(jiàn)惡性骨腫瘤，但也可發(fā)生于軟組織。CIC和BCOR基因重排與一些小圓細(xì)胞肉瘤病例有關(guān)，也被定義為“尤因樣”，因?yàn)樗鼈兊呐R床和形態(tài)學(xué)與EWS相似，但有時(shí)由于對(duì)治療的反應(yīng)較差而預(yù)后較差。

尤因肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療依賴于聯(lián)合化療、放療和手術(shù)，在需要白消安和美法侖大劑量化療的病例中，較少采用自體HSC。IGF-1R靶向抗體已在晚期EWS中進(jìn)行了評(píng)估，單藥治療可誘導(dǎo)短期緩解，但與mTOR抑制劑(西妥尤單抗/替西羅莫司)聯(lián)合治療可改善PFS。PARP抑制劑talazoparib聯(lián)合伊立替康+/-替莫唑胺的1期試驗(yàn)在復(fù)發(fā)性和難治性實(shí)體瘤(包括EWS)中獲得了有前景的結(jié)果。多靶點(diǎn)TKI卡博替尼(cabozantinib)在晚期或復(fù)發(fā)性EWS和骨肉瘤患者中顯示出抗腫瘤活性，而瑞戈非尼(regorafenib)的2期試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，并獲得了有前景的早期結(jié)。目前，基于CAR-T細(xì)胞的療法正在進(jìn)行體外和體內(nèi)異種移植模型的臨床前試驗(yàn)，顯示出很有前景的抗腫瘤活性。

橫紋肌肉瘤

橫紋肌肉瘤(Rhabdomyosarcoma, RMS)是兒童和青少年最常見(jiàn)的軟組織肉瘤。根據(jù)遺傳和形態(tài)學(xué)特征分為胚胎型、肺泡型、梭形細(xì)胞型和多形性RMS。肺泡型RMS (ARMS)是第二常見(jiàn)的亞型(20%)。與ARMS相比，胚胎性橫紋肌肉瘤(ERMS)是最常見(jiàn)的亞型(70 ~ 80%)，具有更廣泛的基因畸變范圍和更高的突變負(fù)荷。

RMS的標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)、化療和放。一線化療方案通常包括長(zhǎng)春新堿、放線菌素和異環(huán)磷酰胺，聯(lián)用或不聯(lián)用多柔比星。在高危人群中，由長(zhǎng)春瑞濱和環(huán)磷酰胺組成的維持化療改善了總生存。直接抑制PAX-FOXO1融合蛋白并具有良好特異性和親和力的治療方法尚待設(shè)計(jì)。一項(xiàng)正在進(jìn)行中的2期試驗(yàn)正在評(píng)估替法尼(一種間接HRAS抑制劑)對(duì)患晚期或復(fù)發(fā)性HRAS突變實(shí)體瘤的兒童患者的療效。mTOR抑制劑替西羅莫司(temsirolimus)已經(jīng)在復(fù)發(fā)性RMS中進(jìn)行了試驗(yàn)，與貝伐珠單抗(NCT01222715)相比，替西羅莫司具有令人滿意的抗腫瘤應(yīng)答，獲得了更好的無(wú)事件生存率。

非橫紋肌肉瘤性軟組織肉瘤

非橫紋肌軟組織肉包括多種組織學(xué)變異，在某些亞型中已發(fā)現(xiàn)了診斷性染色體畸變。

手術(shù)仍然是NRSTS的主要治療方法，而多柔比星和異環(huán)磷酰胺的放療和化療可作為新輔助或輔助治療，以提高手術(shù)療效，或用于轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高的患者。雖然多種tki帕唑帕未被批準(zhǔn)用于許多sts，如LPS、除腺泡型和多形性亞型外的RMS和隆突性皮膚纖維肉瘤，但基于已發(fā)表的關(guān)于其抗腫瘤活性的研究，偶爾會(huì)超適應(yīng)癥使用。舒尼替尼和西地尼布等其他tki也在ASPS中達(dá)到了腫瘤緩解或疾病穩(wěn)定。與其他nrsts不同，抗pd - l1抗體帕博利珠單抗在ASPS中顯示出了一些療效。事實(shí)上，免疫檢查點(diǎn)抑制劑與抗血管生成療法的聯(lián)合治療顯著提高了緩解率。同樣，TRK抑制劑larotrectinib在TRK融合陽(yáng)性腫瘤(包括sts)的兒童患者中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性。此外，PDGFR抑制劑甲磺酸伊馬替被證明對(duì)復(fù)發(fā)性、不可切除和轉(zhuǎn)移性隆突性皮膚纖維肉瘤有效，主要用于有t(17;22)易位的患者。

作為一個(gè)群體，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的實(shí)體腫瘤，也是該年齡組癌癥相關(guān)死亡率的主要原因。在CNS腫瘤中，膠質(zhì)瘤約占0 ~ 14歲兒童病例的50;包括幾種組織學(xué)變異，如低級(jí)別和高級(jí)別膠質(zhì)瘤、其他星形細(xì)胞瘤、室管膜瘤和少突膠質(zhì)瘤。

低級(jí)的神經(jīng)膠質(zhì)瘤

低級(jí)別膠質(zhì)瘤(lgg)是兒童最常見(jiàn)的腦腫瘤。低級(jí)別膠質(zhì)瘤通常散發(fā)，但它們可能與癌癥易感綜合征相關(guān)，據(jù)報(bào)道，NF1的存在是視路膠質(zhì)瘤的良好預(yù)后因。

LGGs的治療以手術(shù)切除為主。當(dāng)根治性手術(shù)不可行時(shí)，可采用化療或放療治療殘留病灶。推薦用于plgg的標(biāo)準(zhǔn)化療方案包括卡鉑和長(zhǎng)春新堿，或者長(zhǎng)春新堿單藥治療。最近，根據(jù)一項(xiàng)大型2期開放標(biāo)簽試驗(yàn)， FDA批準(zhǔn)BRAF抑制劑達(dá)拉非尼聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼(圖2)治療BRAF V600E突變LGG兒童患者。一項(xiàng)2期多中心試驗(yàn)表明，MEK抑制劑司美替尼(司美替尼)對(duì)攜帶BRAF畸變和NF1突變的復(fù)發(fā)性、難治性和進(jìn)展性pLGG有一定療效。另一種MEK抑制劑Cobimetinib被證明對(duì)MAPK通路激活的LGGs安全有效。

高級(jí)膠質(zhì)瘤

高級(jí)別膠質(zhì)瘤(HGGs)是III-IV級(jí)的腫瘤，預(yù)后仍然非常差。根據(jù)2021年世界衛(wèi)生組織(WHO)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，兒童彌漫性高級(jí)別膠質(zhì)瘤包括幾個(gè)類別，其中兩種主要實(shí)體是彌漫性中線膠質(zhì)瘤(DMG) H3K27改變和彌漫性半球膠質(zhì)瘤H3G34突。

HGG的標(biāo)準(zhǔn)治療是手術(shù)切除+放療+/-同步化療(104例)。替莫唑胺是初診pHGGs患者最常用的常規(guī)藥物(102例)。許多TKIs已經(jīng)在HGGs中進(jìn)行了研究，但在大多數(shù)情況下，單藥治療未能提供足夠的疾病控。然而，在有NTRK1/2/3或ROS1融合的實(shí)體瘤(包括原發(fā)性腦瘤)患兒中，tki藥物恩曲替尼顯示出持久的緩解。近期正在進(jìn)行的試驗(yàn)的初步結(jié)果提示，tki與mTOR抑制劑依維莫司等其他靶向療法聯(lián)合使用時(shí)，結(jié)果很有前景。此外，一項(xiàng)ⅰ期研究證明了替西羅莫司和AKT抑制劑哌立福新聯(lián)合治療復(fù)發(fā)和難治性兒童實(shí)體瘤(包括HGGs)的可行性

根據(jù)其解剖位置，室管膜瘤可分為三大類:幕上、后顱窩和脊突。每一組由不同的臨床、遺傳和組織病理學(xué)亞型組成。幕上室管膜瘤一般預(yù)后較好。

手術(shù)切除后對(duì)瘤床進(jìn)行放射治療是室管膜瘤的關(guān)鍵治療方法，通?？梢员ＷC良好的長(zhǎng)期預(yù)后。目前大多數(shù)病例的治療方法不包括化療。然而，對(duì)于復(fù)發(fā)性疾病，除了再次放療之外，幾乎沒(méi)有其他治療選。在室管膜瘤中，只有少數(shù)靶向治療被研究過(guò)?？寡苌伤幬镌趦和X腫瘤中的作用仍然存在爭(zhēng)議，因?yàn)榻Y(jié)果相互矛盾。在一些復(fù)發(fā)性或難治性腦室管膜瘤患兒中，mTOR抑制劑聯(lián)合用藥被證明是安全的，并且能夠穩(wěn)定疾病。在一項(xiàng)用于復(fù)發(fā)性室管膜瘤兒童患者的2期研究中，EGFR抑制劑厄洛替尼與依托泊苷進(jìn)行了比較，但其療效有限。

胚胎性腫瘤占兒童和青少年原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的10 ~ 15%。髓母細(xì)胞瘤(MB)最常見(jiàn)，約占胚胎性腫瘤的70%(92例)。

MB的標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)腫瘤切除聯(lián)合全腦脊髓照射(嬰兒除外)和化療，具體取決于危險(xiǎn)分層。一線化療方案包括順鉑、長(zhǎng)春新堿和環(huán)磷酰胺，而對(duì)于診斷時(shí)已轉(zhuǎn)移的MB患者，環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、甲氨蝶呤、卡鉑、依托泊苷聯(lián)合甲氨蝶呤腦室內(nèi)給藥使患者獲得了可接受的生存率。有針對(duì)性方法的使用正在迅速發(fā)展。Smoothened抑制劑(SMOi)，如vismodegib和sonidegib，在shh激活的MB中顯示出短暫的活性，但它們與生長(zhǎng)板過(guò)早融合導(dǎo)致的嚴(yán)重生長(zhǎng)減速相關(guān)，因此只能在大齡青少年和年輕成人中使用。

生殖細(xì)胞腫瘤(GCTs)約占全球兒童原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的3%，但在東亞地區(qū)發(fā)病率較高，尤其是日本和韓國(guó)。傳統(tǒng)上，GCTs分為生殖細(xì)胞瘤(占病例的50-70%)和非生殖細(xì)胞瘤GCTs(包括許多預(yù)后不同的實(shí)體)。顱內(nèi)GCTs的組織病理學(xué)、分子生物學(xué)和治療特征與顱外GCTs相似。

CNS GCTs的治療包括使用多種化療藥物，包括卡鉑、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺和環(huán)磷酰胺，以及放療，而除非生殖細(xì)胞瘤外，手術(shù)發(fā)揮的作用不太確定。迄今為止，靶向治療領(lǐng)域在GCTs中的探索甚少。在表達(dá)KIT和/或PDGFRA的復(fù)發(fā)性或難治性CNS腫瘤患兒中評(píng)估了TKI -伊馬替尼(圖2)，結(jié)果證明其安全，但不是特別有效。一項(xiàng)回顧性研究分析了達(dá)沙替尼在新診斷或復(fù)發(fā)的CNS生殖細(xì)胞瘤患者中的可行性和耐受性，這是另一種改善了CNS穿透的TKI，提示其在未來(lái)的治療策略中可能發(fā)揮的作用。

在過(guò)去的幾十年里，隨著針對(duì)特定突變和病理機(jī)制的多種分子的發(fā)展，我們目睹了兒童癌癥治療方案的快速發(fā)展。研究者發(fā)現(xiàn)了新的分子改變，以及生殖細(xì)胞系變異體在兒童癌癥發(fā)生中的作用。然而，我們必須承認(rèn)，許多兒童實(shí)體癌癥仍然有高死亡率和嚴(yán)重后遺癥。今后幾年，我們的努力應(yīng)該是多方面的。一方面，在高收入和低收入國(guó)家，改善患者對(duì)腫瘤特征的獲取。另一方面，治療的努力應(yīng)指向在結(jié)構(gòu)化方案中驗(yàn)證可用的選擇，并不斷開發(fā)新的分子。最后，通過(guò)實(shí)施多學(xué)科腫瘤委員會(huì)，在臨床醫(yī)師之間以及臨床醫(yī)師和照護(hù)者之間開展更深入的交流肯定會(huì)有益。