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膽管癌患者確診后很多已失去手術切除的機會，治療方案只有化療，且預后較差，僅提供了不到一年的中位生存期。但隨著免疫靶向的不斷發(fā)展，精準治療為膽管癌患者帶來了一絲曙光，針對特定的靶點用藥可顯著改善患者的PFS和OS。據(jù)研究表明約10%-20%肝內(nèi)膽管癌（ICC）的患者通過NGS檢測發(fā)現(xiàn)的FGFR2融合，并且已經(jīng)確定了其余多個融合基因，包括BICC1、AHCYL1、TACC3、MGEA5和PPHLN 1。
今天分享一位術后復發(fā)且一線治療標準化療失敗的膽管癌患者通過基因檢測，發(fā)現(xiàn)FGFR2-BICC1重排/融合之后二線使用索拉非尼獲益并達到PR的案例。非常有借鑒意義，值得一看。
一.FGFR2融合:二線使用索拉非尼,療效PR
女，76歲，2011年3月因在體檢中發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變而入院。
磁共振成像掃描顯示：右肝內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)。
病理活檢：診斷為膽管癌
免疫組化：CK19和CK19免疫組化染色陽性表達，HEP為陰性。
診斷：晚期肝內(nèi)膽管癌
①術前TACE
患者經(jīng)肝動脈化療栓塞TACE治療，具體化療藥物為氟尿苷、奧沙利鉑和吡柔比星。
②、手術切除
患者進行了右肝切除術。病理檢查證實腫瘤侵犯了肝包膜，手術切緣陽性。
③、術后TACE
患者因手術切緣陽性，于2011年5月再次行TACE治療。
④、疾病進展后，一線化療失敗
五年后，術后復發(fā)，患者隨后接受吉西他濱聯(lián)合順鉑化療，隨后每天靜脈注射80毫克甘草甜素（肝臟營養(yǎng)支持）。然而患者疾病并未得到控制，在五個月后進展。
⑤、NGS檢測
由于對化療不敏感并且疾病進展，患者接受了基因突變檢查。外周血的NGS分析顯示了患者有FGFR2-BICC1重排。
免疫組織化學分析顯示，F(xiàn)GFR2-BICC1蛋白在膽管癌中高表達。
⑥、 索拉非尼治療，療效PR
既往研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼的療效預測指標有FGFR2家族，比如FGF3 / FGF4擴增，F(xiàn)GF19的拷貝數(shù)增加等。
所以2018年11月患者口服索拉非尼，一個月后，核磁共振掃描顯示腫瘤減小。 根據(jù)RECIST，該患者被認為患有索拉非尼的部分反應(PR)。
在索拉非尼治療期間，沒有出現(xiàn)不良事件，如皮疹、胃腸道反應和心臟損傷。直到最后一次隨訪，患者病情穩(wěn)定，一直用索拉非尼治療。
二.五大FGFR靶向藥物開創(chuàng)FGFR新時代
目前FGFR家族除了FGFR2之外，還有FGFR1,3,4，該家族基因目前是攻克腫瘤的熱點基因。其中FGFR2肝膽腫瘤最具治療潛力的分子靶點，突變形式當然不單單只是融合/重排，還有突變和擴增。
在2019年ASCO的一項一線化療治療膽管癌研究中，F(xiàn)GFR基因異常表達中，FGFR2融合最常見占了78%，其次是FGFR2突變(14%)、FGFR3突變(4%)、FGFR3融合(2%)和FGFR1擴增(2%)。
上述案例中患者使用索拉非尼多靶點酪氨酸激酶抑制劑，顯出一定的療效，但目前FGFR靶點藥物的發(fā)展已經(jīng)從多靶點的藥物（索拉非尼、侖伐替尼等），精準到只針對FGFR2單靶點的藥物且治療療效更高。下面我們給大家分享一下目前針對FGFR家族的靶點基因研究比較火的幾大藥物。
以下給大家簡單介紹一下針對FGFR的在研臨床試驗：
1、Pemigatinib：二線治療FGFR2融合的晚期肝內(nèi)膽管癌國內(nèi)試驗，我司在對接！
Pemigatinib，為口服靶向藥物，二線治療晚期FGFR2融合膽管癌患者的FIGHT202研究已經(jīng)被國際頂級期刊《柳葉刀·腫瘤學》（The Lancet Oncology）正式發(fā)表！結(jié)果顯示， ORR（客觀緩解率）為35.5%，其中3例患者完全緩解（CR），CR率為2.8%，DCR（疾病控制率）為82%。
2、Infigratinib（BGJ398）二線治療FGFR2融合/易位， ORR為26.9%，DCR為83.6%
3、BLU-554：治療FGFR4陽性的肝膽腫瘤患者，DCR為68%！我司在對接！
作用靶點是FGFR4（與FGF19配對），是一種強效、選擇性小分子抑制劑。在38例FGF19免疫組化陽性（IHC+）患者中，BLU-554治療的ORR為16%，包括1例CR，DCR為68%。18例（49%）患者腫瘤負荷減小。
4、Derazantinib：泛FGFR抑制劑，針對FGFR2融合，突變/擴增均有效， DCR高達83%！
Derazantinib（BAL087，前稱ARQ 087）是一種實驗性、口服給藥的泛FGFR激酶抑制劑。目前我司也在對接該藥物的臨床試驗。
5、TAS-120：泛FGFR抑制劑，解決FGFR抑制劑耐藥問題
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