卡博替尼（Cabozantinib，COMETRIQ，XL184）是一類針對于RET、MET、VEGFR、KIT、TRKB、FLT-3、AXL、TIE-2的多靶點酪氨酸激酶抑制劑。該類激酶在腫瘤形成、轉(zhuǎn)移、腫瘤血管生成及腫瘤微環(huán)境的維持中發(fā)揮重要作用。
卡博替尼已于2012年被美國FDA批準用于甲狀腺髓樣癌（MTC）的治療。RET的功能獲得性的突變是MTC腫瘤形成的主要原因。EXAM隨機雙盲III期臨床試驗中卡博替尼獲得了11.2個月的PFS獲益，比對照組延長了7.2個月。后期的臨床研究發(fā)現(xiàn)RET在肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌等多種腫瘤中發(fā)生基因突變及重排而致癌，卡博替尼的臨床應用范圍也相應擴大。其在非小細胞肺癌（NSCLC）中的治療前景在各項臨床研究中得到彰顯。
RET基因是一種編碼酪氨酸激酶受體的原癌基因，2011年Ju YS等人應用全基因組篩查在一位33歲的無吸煙史的腺癌患者中發(fā)現(xiàn)一種基因融合（KIF5B-RET），隨后多項研究陸續(xù)報道了其他基因與RET的融合形式（ALK\ROS\RET、TRIM33\RET、CCDC6\RET等）。這些融合方式都最終引發(fā)了RET活性的持續(xù)激活，造成細胞分裂分化異常，導致腫瘤的發(fā)生。RET重排在1%-2%的NSCLC患者中檢出。與其他基因突變的肺癌患者類似，RET重排的患者也具有一定的臨床流行病學特征，通常患者無吸煙史，病理類型為腺癌，患者歲數(shù)往往較年輕（≤60歲），腫瘤分化較差。
2012年，Drilon等人采用FISH檢測了31例其他常見基因（如EGFR\KRAS\ALK\ROS等）突變陰性的NSCLC患者RET重排情況，結(jié)果16%（5/31）的患者發(fā)生RET重排。最后3例患者進入II期臨床試驗，3例RET重排的NSCLC患者接受卡博替尼口服治療。近期療效顯示2例患者達到PR（腫瘤縮小≥30%）同時都伴有臨床癥狀的明顯改善。第3例患者疾病狀態(tài)維持穩(wěn)定達31周。截至報道前3例患者仍處于治療中。這一研究例數(shù)雖少，但從臨床療效上直接證明了卡博替尼對RET重排的NSCLC患者的治療優(yōu)勢。2015年，Drilon教授在ASCO上報告了一項卡博替尼治療20例RET重排的NSCLC患者的II期臨床試驗，結(jié)果顯示出33%部分緩解率，72%疾病穩(wěn)定率。中位PFS為7個月。毒性主要包括腹瀉、皮疹、乏力及血小板減少，該試驗仍在進行中。
C-MET基因也是一種與腫瘤增殖相關(guān)的原癌基因。而且研究表明20%的EGFR-TKI耐藥的患者是由于MET擴增造成的，其與T790M突變類似，是EGFR-TKI治療耐藥后衍生出的二次基因突變，而T790M突變多伴有MET原癌基因的擴增。該類患者的治療往往需要前后兼顧。在2014年ASCO年會上，來自加利福尼亞杜阿爾特肺癌和胸部腫瘤項目副教授和主任Karen L. Reckamp醫(yī)生報告一項II期試驗，該試驗納入37例患者，應用卡博替尼（150mg qd）聯(lián)合厄洛替尼（40mg qd）治療TKI靶向治療后疾病進展的NSCLC患者。中位隨訪時間為5.9個月。結(jié)果顯示：2例患者達到部分緩解，1例為未確定部分緩解，22例患者達到病情穩(wěn)定。ORR(總體反應率)達到67.6%（25/37）。22例患者出現(xiàn)腫瘤生長受抑，腫瘤倍增時間（DT）延長了30%以上。主要不良反應為腹瀉（30%），皮疹（6%）。
目前也有研究顯示了卡博替尼對ROS1的特殊選擇性。原癌基因ROS1融合也是肺癌形成的驅(qū)動基因之一。Katayama R等研究者通過高通路藥物篩選發(fā)現(xiàn)多靶點藥物卡博替尼可以有效抑制克唑替尼治療耐藥的ROS1融合的NSCLC腫瘤，而且進一步研究顯示其可以抑制目前所發(fā)現(xiàn)的克唑替尼耐藥后所有二次基因突變。
針對卡博替尼的多靶點治療療效，擴大范圍的臨床研究正在進行中（NCT01639508）。2015年的NCCN指南標準以2B類標準推薦卡博替尼用于RET重排的NSCLC患者，這是卡博替尼在肺癌疾病領(lǐng)域臨床應用的重要里程碑。
參考文獻：
2015，Drilon A，Sima C, Somawar R, et al. Phase II study of cabozantinib for patients with advanced RET-rearranged lung cancer.
2014，Karen L，Reckamp MD, et al. Cabozantinib Reduces Tumor Growth After Erlotinib Failure in NSCLC.
2015, Katayama R, Kobayashi Y, Friboulet L, et al. Cabozantinib overcomes crizotinib resistance in ROS1 fusion-positive cancer.
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