病情簡介
患者為64歲男性，于2012年8月由于發(fā)熱寒戰(zhàn)咳嗽咳痰數(shù)周入院，入院后進(jìn)行肺部CT及PET-CT檢查，結(jié)果顯示：右肺門巨大占位伴縱隔增寬、左鎖骨上淋巴結(jié)受累（圖A）。遂進(jìn)行鎖骨上淋巴結(jié)活檢病理檢測回報：結(jié)合腫瘤形態(tài)學(xué)和免疫組化提示癌細(xì)胞可能為肺轉(zhuǎn)移性腺癌。綜合各項檢查檢查，初步診斷：非小細(xì)胞肺癌（腺癌）IIIB期 TXN3M0。
圖A：胸部CT和PET-CT顯示右肺門大塊病變灶伴有頸部淋巴結(jié)不規(guī)則腫大（紅色箭頭）
治療過程
確診后，患者首先進(jìn)行了EP（依托泊苷 160mg/d d1-13+順鉑120mg d1、24）方案治療4周期，后改用力比泰單藥（培美曲塞 850mg，q3w）治療12周期。同時在初步診斷2個月后，患者同步進(jìn)行了縱膈、右肺門及雙側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)區(qū)域 6MV劑量的放療，同時使用靶向藥物尼妥珠單抗（400mg/周，共16次）靜脈治療。經(jīng)過以上化療放療靶向1年左右的治療后，患者復(fù)查CT和PET-CT顯示肺部病灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶明顯縮?。▓DB）。
圖B：在綜合治療1年后胸部CT及PET-CT提示縱膈腔和左側(cè)鎖骨上淋巴結(jié)的腫瘤明顯縮小
休息1年后患者在2014.8再次出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，PET-CT顯示疾病右縱隔淋巴結(jié)腫瘤復(fù)發(fā)。（圖C）。由于復(fù)發(fā)范圍小，醫(yī)生對患者進(jìn)行了了胸腔鏡下右肺楔形切除術(shù)及縱隔淋巴結(jié)清除術(shù)。術(shù)后進(jìn)行TP方案（多西他賽130mg+順鉑130mg d1）輔助化療3周期。
在2013年5月到2015年6月期間，患者曾接受了DC-CIK（DC：樹突細(xì)胞能夠準(zhǔn)確識別腫瘤抗原并將信息傳遞給人體免疫系統(tǒng)，CIK細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)中的天然腫瘤殺傷細(xì)胞）生物免疫治療，但并沒有明顯療效。在手術(shù)和化療后的第9個月患者復(fù)查PET-CT顯示右側(cè)縱隔小的高代謝病灶（圖C），病情不穩(wěn)定。
圖C：第一次復(fù)發(fā)：PET-CT顯示右側(cè)縱隔淋巴結(jié)腫瘤復(fù)發(fā)；第一次復(fù)發(fā)后手術(shù)和化療9個月后再次出現(xiàn)復(fù)發(fā)，縱隔淋巴結(jié)的高代謝病灶的大小有所下降，但仍可見
出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移
2015年10月，患者出現(xiàn)了二次復(fù)發(fā)。自訴頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、右耳聽力喪失、右側(cè)流涎、吞咽困難。腦部MRI顯示右側(cè)橋腦和左側(cè)額葉兩個轉(zhuǎn)移灶，直徑分別為2.6和1.7厘米（圖D）。腫標(biāo)也有所波動，血清鐵蛋白升高至1152ng/ml，血清CA19-9 升至139.9 u/ml，血清CA125 升至70u/ml。
圖D：2015年10月腦MRI顯示在右側(cè)腦橋和左額葉分別發(fā)現(xiàn)2個直徑2.6和1.7 cm的轉(zhuǎn)移瘤。
PD1單抗挽救，腦轉(zhuǎn)移病灶完全消失！
在此次二次復(fù)發(fā)后兩個月，PD1單抗Keytruda（pembrolizumab）作為二線方案被醫(yī)生采用，對患者制定了Keytruda 100mg 每2周一次的治療方案。 治療了2個月共使用了4次Pembrolizumab后，醫(yī)生對患者進(jìn)行了腦部MRI的復(fù)查，結(jié)果顯示腦部轉(zhuǎn)移病灶完全消失?。▓DE）、胸部CT顯示縱隔及鎖骨上部位無明顯腫瘤影像。血清鐵蛋白從1152下降到486.2 ng/ml，血清CA19-9從139.9降到36.6 u/ml，血清CA125從70降到28.5u/ml。與腦轉(zhuǎn)移瘤相關(guān)的癥狀也完全消失。除輕度、短暫性皮疹外，沒有出現(xiàn)其他不良反應(yīng)，患者全身情況明顯好轉(zhuǎn)出院。這種完全緩解的情況在后面6個月內(nèi)持續(xù)存在。
圖E：2016年3月4日，2個月4次靜脈Pembrolizumab用藥后，腦轉(zhuǎn)移瘤完全消失。
總結(jié)
此案例中報道的肺腺癌患者，在化療、放療、靶向等綜合治療后出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)移的病情復(fù)發(fā)，Pembrolizumab作為二線方案被實施。獲得了顯著的臨床療效，在4次治療后腦部病灶完全消失并維持了至少6個月的完全緩解期。這對于多種系統(tǒng)治療失敗腦轉(zhuǎn)移患者來說絕對是一個成功的案例。
由于血腦屏障的存在，對于腦部病灶的治療與顱外病灶存在很大差別。而PD1藥物至今在腦轉(zhuǎn)移療效方面的報道有限。Pembrolizumab及nivolumab二線治療晚期NSCLC的經(jīng)典臨床試驗keynote010及checkmate026試驗中均排除了具有活動性腦轉(zhuǎn)移病灶的患者。但PD1有效治療腦轉(zhuǎn)移肺癌患者的案例報道屢見不鮮。
在LUNG CANCER上的一篇文章就初步探討了nivolumab在腦轉(zhuǎn)移肺癌患者的臨床療效。試驗回顧性分析了2015.5-2016.8接受nivolumab治療的患者共191例，其中有43例患者在接受免疫治療之初具有影像確定的腦轉(zhuǎn)移，其中79%的患者接受過腦部的局部治療。
Nivolumab用藥劑量是3mg/kg，每2周一次，直至病情進(jìn)展或不可接受的毒性反應(yīng)。在4次nivo用藥后進(jìn)行了腦內(nèi)病灶的療效評估（IORR），最后共有30例患者可進(jìn)行療效評價，其次還評估了腦內(nèi)病灶的疾病控制率、PFS和OS等指標(biāo)。
最終結(jié)果顯示：腦內(nèi)免疫治療的療效為9%，與腦外病灶的治療療效11%相當(dāng)。疾病控制率方面，顱內(nèi)的DCR率為51%，與顱外的DCR率43%一致。腦內(nèi)進(jìn)展的患者沒有一例出現(xiàn)顱外病灶的有效。中位隨訪時間5.8個月的情況下，顱內(nèi)病灶無進(jìn)展時間為3.9個月，患者總PFS是2.8個月。中位OS是7.5個月。
試驗中nivolumab表現(xiàn)出顱內(nèi)顱外同步一致的有效率。但作者也提出免疫治療在腦轉(zhuǎn)移的治療地位仍有待深入探索。期待前瞻性數(shù)據(jù)公布。
另外，在權(quán)威雜志《柳葉刀》發(fā)表了一項包含36例患者的II期臨床研究結(jié)果顯示：PD-1抗體Pembrolizumab用于有腦轉(zhuǎn)移的晚期肺癌、晚期惡性黑色素瘤患者，腦轉(zhuǎn)移緩解率約為28%。因此，對于腦轉(zhuǎn)移患者，PD1單抗也可以作為治療選擇之一。當(dāng)然篩選合適人群仍是研究的重點。而近期ICO發(fā)表的PD1單抗與立體定向放療的聯(lián)合應(yīng)用的前瞻性研究已出，該聯(lián)合是否可以應(yīng)用于腦部病灶的控制也值得探索。
參考文獻(xiàn)：
1.Fei Ding , Zuohua Chi, Hongbo Li , Xueqiang Wu , Ping Zhu .Pembrolizumab is effective for a patient with extensive intracranial metastasis of non-small cell lung cancer poorly responsive to chemotherapy, radiotherapy, surgery and other targeting therapy: a case report.Int J Clin Exp Med 2017;10(2):4001-4004.
2.Intracerebral efficacy and tolerance of nivolumab in non–small-cell lung cancer patients with brain metastases
3.Sarah B Goldberg, et al. Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: earlyanalysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):976-83
