乳腺癌是我國女性發(fā)病率第1位的惡性腫瘤，HER2陽性（即HER2擴(kuò)增或過表達(dá)）乳腺癌約占侵襲性乳腺癌的20%～30%，具有浸潤性強(qiáng)、進(jìn)展快速、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高和預(yù)后差等臨床特點(diǎn)。早在1987年，Slamon等發(fā)現(xiàn)，HER2蛋白質(zhì)過表達(dá)和（或）基因擴(kuò)增患者的無瘤生存率遠(yuǎn)低于HER2表達(dá)正常的患者?？笻ER2靶向治療明顯改善了HER2陽性乳腺癌患者的預(yù)后。目前乳腺癌抗HER2治療藥物主要分為兩類：抗體藥物（以曲妥珠單抗為代表的帕妥珠單抗、T-DM1）和小分子酪氨酸激酶抑制劑（包括吡咯替尼、拉帕替尼和來那替尼等）。但是除了蛋白過表達(dá)和基因擴(kuò)增以外，部分HER2基因體細(xì)胞突變也能激活HER2，今天小編就給大家梳理下針對(duì)HER2陽性乳腺癌的新輔助，輔助治療，以及晚期HER2+乳腺癌的一線，二線以及后線治療策略。
HER-2陽性狀態(tài)是抗HER2治療的絕對(duì)必要條件，因此，正確評(píng)價(jià)HER-2狀態(tài)顯得至關(guān)重要。目前國內(nèi)外相關(guān)指南推薦HER2檢測(cè)的主要方法包括免疫組織化學(xué)法（IHC）和熒光原位雜交法（FISH），推薦的主要流程為：一般可先經(jīng)IHC檢測(cè)；IHC 3+為HER2陽性，IHC 0和1+為HER2陰性；IHC 2+為HER2不確定病例，需進(jìn)一步行HER2基因擴(kuò)增的FISH檢測(cè)。
復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的HER2+乳腺癌患者的一線治療
曲妥珠單抗，商品名Herceptin/赫賽汀是羅氏（基因泰克）研發(fā)的全球首個(gè)靶向HER2 抗體，主要用于治療HER2 過表達(dá)的乳腺癌、轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界腺癌。根據(jù)2005年的三項(xiàng)主要研究結(jié)果，曲妥珠單抗（trastuzumab）獲得FDA批準(zhǔn)用于乳腺癌治療。曲妥珠單抗國外兩項(xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)(H0649g和H0648g)及曲妥珠單抗單藥治療作為一線治療方案的臨床試驗(yàn)(H0650g)均證明，越早應(yīng)用此藥，患者獲益越大。
M77001Ⅱ期研究表明，單藥組的ORR為36%，而曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽組的ORR高達(dá)61% (p=0.001);單藥組中位緩解期為4.2個(gè)月，聯(lián)合組為8.3個(gè)月;兩組的PFS也有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異：?jiǎn)嗡幗M6.1個(gè)月，聯(lián)合治療組為10.6個(gè)月(p=0.0001)。研究還顯示，聯(lián)合治療組OS(27.7個(gè)月)長(zhǎng)于單藥組(18.3個(gè)月)。 曲妥珠單抗聯(lián)合多西紫杉醇作為HER-2(+)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療方案，在這些研究中，曲妥珠單抗的使用時(shí)長(zhǎng)為12個(gè)月，因此12個(gè)月成為其標(biāo)準(zhǔn)療程。但是曲妥珠單抗引起的心臟毒性副作用是不可避免的問題，于是2018年ASCO報(bào)道了PERSEPHONE研究，該研究是一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，是目前關(guān)于縮短曲妥珠單抗療程最大的非劣效性研究。共入組了來自英國152個(gè)中心的4089名HER2+早期乳腺癌患者，1:1隨機(jī)接受曲妥珠單抗治療6個(gè)月或12個(gè)月。主要研究終點(diǎn)為DFS（第一次復(fù)發(fā)或任何原因引起的死亡）。研究結(jié)果顯示，6個(gè)月組的4年生存率為89.4％，12個(gè)月組4年生存率為89.8％。計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）為1.05，證明了6個(gè)月組曲妥珠單抗治療的非劣效性（HR＜1.29）?？偵媛剩∣S）和預(yù)期DFS（曲妥珠單抗治療6個(gè)月后）分析結(jié)果保持一致。曲妥珠單抗6個(gè)月療程不劣于標(biāo)準(zhǔn)的12個(gè)月療程。
隨著曲妥珠單抗在HER2陽性乳腺癌治療中的應(yīng)用，以及治療的日益規(guī)范，HER2陽性晚期乳腺癌患者的生存期不斷延長(zhǎng)；但晚期患者的5年生存率仍然較低。因此，臨床上亟需能夠進(jìn)一步改善HER2陽性晚期乳腺癌生存的新藥。帕妥珠單抗等新藥的研發(fā)恰可滿足這一需求。
帕妥珠單抗是人源化HER2單克隆抗體，它與曲妥珠單抗的作用位點(diǎn)不同，表現(xiàn)出互補(bǔ)的作用機(jī)制；能夠有效阻斷HER2二聚化，同時(shí)預(yù)防HER2:HER3受體配對(duì)的形成。Perjeta被FDA批準(zhǔn)與曲妥珠單抗和多西他賽聯(lián)用治療既往未曾接受抗HER2 治療或化療的HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳癌患者，是基于 CLEOPATRA研究。該研究共納入808名先前沒有對(duì)轉(zhuǎn)移性疾病行化療或抗HER2治療的轉(zhuǎn)移性乳癌患者，將其隨機(jī)分為兩組：帕妥珠單抗+曲妥單抗+多西紫杉醇組 N=402；安慰劑+曲妥單抗+多西紫杉醇組 N=406。在經(jīng)典的晚期一線曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽的標(biāo)準(zhǔn)方案上加入帕妥珠單抗，能夠使患者的OS顯著延長(zhǎng)15.7個(gè)月，達(dá)到56.5個(gè)月。由于巨大的生存獲益，帕妥珠單抗的問世改變了HER2陽性晚期乳腺癌治療的指南推薦及臨床實(shí)踐。曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫杉類是目前NCCN指南推薦的晚期一線抗HER2治療的首選方案。但是帕妥珠單抗在中國尚未上市，從中國的國情出發(fā)，帕妥珠單抗在中國沒有上市，因此我們實(shí)施的絕大多數(shù)方案是曲妥珠單抗聯(lián)合化療，比如聯(lián)合紫杉類化療，或者聯(lián)合其他化療藥物也是可以選擇的，像卡培他濱等都是可以的。當(dāng)然化療聯(lián)合的化療方案也是可以選擇的，像多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱，聯(lián)合曲妥珠單抗等，都是一般常規(guī)選擇。
復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的HER2+乳腺癌患者二線治療
拉帕替尼是一種口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可同時(shí)作用于EGFR和HER-2兩個(gè)靶點(diǎn)，能透過血腦屏障。由葛蘭素史克公司研制，于2007年通過FDA批準(zhǔn)上市。其代表性的臨床試驗(yàn)包括LANDSCAPE試驗(yàn)、COMPLETE試驗(yàn)、ALLTO、NeoALLTO試驗(yàn)等。目前拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱主要應(yīng)用于接受過化療和曲妥珠單抗治療的HER-2陽性乳腺癌患者。
除了拉帕替尼以外，另一種新型的靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物曲妥珠單抗抗體-藥物偶聯(lián)物(ado-trastuzumab emtansine, T-DM1)可提高化療藥物的腫瘤細(xì)胞靶向性。EMILIA研究中，曲妥珠單抗治療進(jìn)展后應(yīng)用T-DM1，對(duì)比拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱，PFS和OS均有顯著提高（PFS：9.6月 vs. 6.4月，P<0.001；OS：29.9月 vs. 25.9月)。因此，T-DM1也成為目前國際指南推薦的優(yōu)選二線治療方案。
但是考慮T-DM1尚未在國內(nèi)上市，所以曲妥珠單抗治療后的疾病進(jìn)展的HER2陽性的乳腺癌患者的二線治療策略，有以下幾個(gè)方面：
?拉帕替尼+卡培他濱：臨床研究證明，對(duì)曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的方案治療失敗的乳腺癌，拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱比單用卡培他濱的至疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)，所以曲妥珠單抗方案治療后疾病進(jìn)展HER2陽性患者可以選擇拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱。
?曲妥珠單抗+拉帕替尼：尤其對(duì)經(jīng)多線治療后的患者仍可有效。
?繼續(xù)使用曲妥珠單抗，更換其他化療藥物：多項(xiàng)研究顯示，一線使用曲妥珠單抗疾病進(jìn)展后，繼續(xù)使用曲妥珠單抗比停止使用曲妥珠單抗治療療效更好。因此，HER2陽性乳腺癌經(jīng)曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展后，可保留曲妥珠單抗繼續(xù)使用，而換用其他化療藥物。注意的是，曲妥珠單抗不能聯(lián)合蒽環(huán)類藥物，兩者都會(huì)增加心臟毒性。
?隨著精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展，未來不同靶點(diǎn)藥物的聯(lián)合治療可能為乳腺癌的治療提供了新的選擇。在2017年ASCO報(bào)道了PI3K抑制劑Taselisib聯(lián)合T-DM1的Ib期研究顯示可以獲得33%的ORR。另外，目前已有CDK4/6抑制劑聯(lián)合曲妥珠單抗的II期研究在進(jìn)行中。
?此外2018年報(bào)道了第一三共的主要在研靶向HER2的抗體藥物偶聯(lián)物DS-8201，與傳統(tǒng)化療相比，它可以靶向并在癌細(xì)胞內(nèi)遞送化療，從而減少細(xì)胞毒性有效載荷（或化療）的全身暴露。2018 ASCO報(bào)道一項(xiàng)DS-8201治療HER2擴(kuò)增的癌種的I期研究。對(duì)34例HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的亞組分析顯示，使用DS-8201的患者的總體緩解率（ORR）為50.0％，疾病控制率為85.3％；對(duì)99例接受過T-DM1、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗治療的HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的亞組分析顯示，使用DS-8201的ORR為54.5％，疾病控制率為93.9％；
HER2+的輔助和新輔助治療
??HERA研究，B-31和N-9831研究以及BCIRG-006研究，這4項(xiàng)曲妥珠單抗術(shù)后輔助治療HER2+早期乳腺癌的大型臨床研究結(jié)果顯示曲妥珠單抗使患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。
??2017年7月17日，美國FDA批準(zhǔn)來那替尼用于早期HER2陽性乳腺癌患者的輔助治療，可用于完成赫賽汀標(biāo)準(zhǔn)輔助治療，未進(jìn)展但存在高危因素的乳腺癌患者。因此，來那替尼成為首個(gè)“二線”輔助治療的藥物。該獲批是基于一項(xiàng)叫ExteNET的臨床試驗(yàn)。該研究入組了2840例早期HER2陽性乳腺癌患者，在完成赫賽汀標(biāo)準(zhǔn)治療的2年內(nèi)，被隨機(jī)分配到來那替尼組（1420例）或安慰劑組（1420例），繼續(xù)治療1年。給藥劑量是，240mg每日一次，與食物同時(shí)服用，用滿1年。隨訪2年，發(fā)現(xiàn)接受來那替尼治療患者的浸潤性無病生存率為94.2%，安慰劑組的為91.9%（HR=0.66，95%CI 0.49~0.90；P=0.008）。
??Buzdar新輔助治療研究中，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇序貫CEF化療的pCR率高達(dá)65.2%，顯著高于單純化療組的26%（P=0.016）。曲妥珠單抗聯(lián)合化療與單用化療相比能夠顯著提高pCR率。因此，HER2陽性乳腺癌的新輔助化療應(yīng)考慮曲妥珠單抗聯(lián)合化療。
??2017年12月20日， FDA批準(zhǔn)Perjeta?（pertuzumab-帕妥珠單抗）聯(lián)合赫賽?。ㄇ字閱慰梗?化療（基于Perjeta的治療方案）用于手術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HER2陽性早期乳腺癌(EBC)患者的輔助治療。此類人群需要接受該perjeta為基礎(chǔ)的輔助治療給藥方案一年的時(shí)間（超過18個(gè)療程）。批準(zhǔn)使用基于perjeta的方案輔助治療高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)HER2陽性EBC，是基于臨床3期試驗(yàn)APHINITY的研究結(jié)果，進(jìn)行初步分析時(shí)，平均隨訪時(shí)間為45.4個(gè)月：在總體研究人群中，與赫賽汀和化療相比，Perjeta、赫賽汀和化療聯(lián)合顯著降低了浸潤性乳腺癌復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)為18%（p=0.047）。
??FDA還對(duì)此前獲得加速批準(zhǔn)的帕妥珠單抗治療方案給予了完全批準(zhǔn)，用于手術(shù)前HER2陽性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌（無論是大于2厘米直徑的或是淋巴結(jié)陽性的）患者輔助治療。接受Perjeta為基礎(chǔ)輔助治療方案的患者，在手術(shù)后應(yīng)繼續(xù)使用Perjeta和赫賽汀，以完成一年的治療。
??J Clin Oncol雜志上刊登了一篇報(bào)道，早期HER2陽性乳腺癌患者，進(jìn)行12周的T-DM1新輔助治療，不管是否聯(lián)合內(nèi)分泌治療，都可獲得pCR（病理學(xué)完全緩解）。避免了一部分乳腺癌患者因新輔助化療而產(chǎn)生的副作用不耐受。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，招募了375名HER2與HR陽性早期乳腺癌患者，然后隨機(jī)分配到T-DM1組、T-DM1聯(lián)合內(nèi)分泌治療組和赫賽汀聯(lián)合內(nèi)分泌治療組。T-DM1組、T-DM1聯(lián)合內(nèi)分泌治療組和赫賽汀聯(lián)合內(nèi)分泌治療組的pCR率分別為41.0%、41.5%和15.1%（P＜0.001）。T-DM1有明顯的1~2級(jí)不良反應(yīng)，主要是血小板減少、惡心和轉(zhuǎn)氨酶水平升高。總體而言，不良反應(yīng)率較低。說明了T-DM1是個(gè)多面手，既可以用作新輔助治療，也可以在多線HER2靶向治療后繼續(xù)使用。
近年來，免疫治療的突破為癌癥患者帶來了新的希望。在HER2陽性乳腺癌中也有一些聯(lián)合免疫治療的研究探索。臨床前研究發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗能夠增強(qiáng)HER2-enrich亞型腫瘤細(xì)胞的免疫活性，因此如果將曲妥珠單抗與免疫治療結(jié)合，或可進(jìn)一步提高HER2陽性患者治療獲益。2017年SABCS大會(huì)上報(bào)道的一項(xiàng)Ⅱ期研究結(jié)果顯示，在PD-L1陽性人群中，曲妥珠單抗聯(lián)合PD-1抑制劑Pembrolizumab，能夠取得25%的疾病控制率。本次大會(huì)上還報(bào)道了另外一項(xiàng)正在進(jìn)行的研究，為Atezolizumab聯(lián)合曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽的Ⅱ期研究，其結(jié)果同樣令人期待。
針對(duì)HER2擴(kuò)增或者過表達(dá)的乳腺癌患者，我司正在開展赫賽汀的類似物GB221聯(lián)合卡培他濱的臨床招募試驗(yàn)。GB221已完成Ia及II期研究，證實(shí)有效性與HER2靶藥療效類似且安全性良好。只要您是HER2陽性，未使用過HER2靶向藥且接受過紫杉醇治療后疾病進(jìn)展的乳腺癌，就和我們聯(lián)系吧！
目前公司婦瘤類的臨床招募試驗(yàn)如下：
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